2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、Exendin-4(EX-4)作為腸降糖素的擬似物,已用于臨床治療2型糖尿病。EX-4與一種哺乳動(dòng)物腸降糖素-胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)一樣,能激活GLP-1受體(GLP-1receptor,GLP-1R),作為調(diào)控血糖的藥物使用。EXf是EX-4全長(zhǎng)3/4的多肽片段,本研究的目的是評(píng)價(jià)EXf在體內(nèi)和體外的生物學(xué)活性。
   在整體動(dòng)物水平的研究發(fā)現(xiàn),EXf在0.125-2.

2、0mcg/kg劑量范圍內(nèi),單次皮下注射,能使正常小鼠、肥胖性胰島素抵抗MSG小鼠和自發(fā)性2型糖尿病KKAy小鼠的血糖有一定的降低作用。即使對(duì)于類似人類1型糖尿病的四氧嘧啶高血糖小鼠模型,EXf也能引起劑量依賴性的血糖降低。EXf能使正常小鼠和肥胖性胰島素抵抗MSG小鼠口服葡萄糖負(fù)荷后的血糖升高幅度有明顯的降低,且量效關(guān)系非常明顯,EXf和EX-4在相同劑量下的作用相似。EXf還可引起正常ICR小鼠和KKAy小鼠糖負(fù)荷后I相胰島素分泌明顯

3、增加,分別為3倍和2倍。EXf雖不能抑制黑色半固體食糜在正常小鼠胃中的排空,但可使其在小腸中的推進(jìn)速率呈劑量依賴性減緩。然而EXf長(zhǎng)期給藥的結(jié)果表明,在所用的劑量范圍內(nèi),對(duì)KKAy小鼠和四氧嘧啶高血糖小鼠的清晨非禁食血糖無(wú)明顯影響。
   GLP-1作為可使細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活化的胃腸激素,在調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用,如通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠胰島素基因I啟動(dòng)子(ratinsulin I genepromoter,RIP1)區(qū)域

4、的cAMP反應(yīng)元件(cAMP response element,CRE)來(lái)刺激胰島素基因的轉(zhuǎn)錄。本研究通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的方法發(fā)現(xiàn),在小鼠源性的胰島β細(xì)胞株NIT-1中,EXf能促進(jìn)RIP1-CRE調(diào)控的GFP報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄活性,且量效關(guān)系明顯,GLP-1R的阻斷劑EX(9-39)能阻斷此作用,表明EXf屬于GLP-1R的激動(dòng)劑。盡管EXf引起NIT-1細(xì)胞內(nèi)的第二信使cAMP水平升高,但cAMP-PKA途徑似乎不參與EXf對(duì)RIP1-CRE

5、調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的促進(jìn)作用。
   有研究表明GLP-1R的激動(dòng)對(duì)維持胰島β細(xì)胞的數(shù)量也起著重要作用。在整體水平,根據(jù)對(duì)胰島素需求量的動(dòng)態(tài)變化,機(jī)體通過(guò)增殖和凋亡兩條途徑在不停重塑β細(xì)胞的數(shù)量。本研究也評(píng)價(jià)了當(dāng)促凋亡因子放線菌素D和H2O2作用細(xì)胞時(shí),EXf是否有保護(hù)作用。結(jié)果表明在NIT-1細(xì)胞,EXf能改善促凋亡因子引起的細(xì)胞活力下降和減少促凋亡因子引起的DNA片段化。EXf預(yù)防凋亡發(fā)生的機(jī)制與增加促存活蛋白PKB的表達(dá)、減少細(xì)

6、胞內(nèi)caspase-3的含量有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),與以往腸降糖素對(duì)抗凋亡的研究報(bào)道不同,EXf不需預(yù)先與細(xì)胞作用就可起到對(duì)抗凋亡的作用。
   總之,EXf作為EX-4的類似物,在整體動(dòng)物水平有著與EX-4相似的血糖調(diào)節(jié)作用和生物學(xué)活性。在離體水平,EXf可增強(qiáng)RIP1-CRE介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性,有望改善p細(xì)胞的分泌功能;EXf可對(duì)抗凋亡,有望增加β細(xì)胞的量。綜上所述,EXf作為腸降糖素的可替代多肽,在體內(nèi)外均保留了EX-4的生物學(xué)活性

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