心血管毒性評(píng)價(jià)體系的建立及在新藥研究中的應(yīng)用.pdf

1、藥物的心血管毒性是藥物給用藥者帶來(lái)的巨大隱患之一，直到20世紀(jì)90年代，因?yàn)榇罅克幬镆驗(yàn)樾难芏拘远煌Ｖ寡芯亢统肥?，這個(gè)問(wèn)題才得到了公眾和相關(guān)部門(mén)的重視。FDA和ICH對(duì)心血管毒性評(píng)價(jià)的方法和標(biāo)準(zhǔn)作出了建議，而中國(guó)目前還沒(méi)有相關(guān)規(guī)定。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的危害主要集中于具有致死性的尖端扭轉(zhuǎn)行室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)，由的QT間期延長(zhǎng)引發(fā)。QT間期與動(dòng)作電位的復(fù)極化有關(guān)，當(dāng)藥物阻滯參與復(fù)極化的主要通道IKr時(shí)QT間期相應(yīng)延長(zhǎng)。IKr是由7號(hào)染

2、色體上的hERG基因編碼。本課題在基于前人研究的基礎(chǔ)上，主要在動(dòng)物體內(nèi)方面評(píng)價(jià)藥物對(duì)動(dòng)物帶來(lái)的影響，預(yù)測(cè)其可能在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的心血管毒性，并希望該方法可以廣泛適用于新藥研發(fā)中的心血管毒性評(píng)價(jià)。另外，本課題對(duì)一種已確定療效的抗癌藥物aMO332進(jìn)行了相關(guān)方面的研究，對(duì)該藥的后續(xù)研究提供了理論和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
　　本課題采取了先建立可靠的動(dòng)物體內(nèi)心臟毒性方法，繼而測(cè)試aMO332的心臟毒性的策略。采集動(dòng)物心電并用相關(guān)軟件分析。
　

3、　氟哌啶醇在四個(gè)動(dòng)物模型中都出現(xiàn)了顯著的QT間期以及QTc(B)、QTc(F)延長(zhǎng)，與前人研究的結(jié)果一致。這提示所選動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃线m且氟哌啶醇確實(shí)能夠使動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程延長(zhǎng)且能夠阻滯IKr通道，此外PR間期延長(zhǎng)說(shuō)明可能導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)。高劑量aMO332在延長(zhǎng)QTc(B)和QTc(F)的同時(shí)，QRS間期和PR間期也有明顯延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯(IVB)，RR間期嚴(yán)重延長(zhǎng)且超過(guò)正常值，有嚴(yán)重的心臟毒