心血管毒性評價體系的建立及在新藥研究中的應用.pdf

1、藥物的心血管毒性是藥物給用藥者帶來的巨大隱患之一，直到20世紀90年代，因為大量藥物因為心血管毒性而被停止研究和撤市，這個問題才得到了公眾和相關部門的重視。FDA和ICH對心血管毒性評價的方法和標準作出了建議，而中國目前還沒有相關規(guī)定。藥物對心血管系統(tǒng)的危害主要集中于具有致死性的尖端扭轉行室性心動過速(TdP)，由的QT間期延長引發(fā)。QT間期與動作電位的復極化有關，當藥物阻滯參與復極化的主要通道IKr時QT間期相應延長。IKr是由7號染

2、色體上的hERG基因編碼。本課題在基于前人研究的基礎上，主要在動物體內方面評價藥物對動物帶來的影響，預測其可能在臨床試驗中產(chǎn)生的心血管毒性，并希望該方法可以廣泛適用于新藥研發(fā)中的心血管毒性評價。另外，本課題對一種已確定療效的抗癌藥物aMO332進行了相關方面的研究，對該藥的后續(xù)研究提供了理論和數(shù)據(jù)基礎。
　　本課題采取了先建立可靠的動物體內心臟毒性方法，繼而測試aMO332的心臟毒性的策略。采集動物心電并用相關軟件分析。
　

3、　氟哌啶醇在四個動物模型中都出現(xiàn)了顯著的QT間期以及QTc(B)、QTc(F)延長，與前人研究的結果一致。這提示所選動物實驗模型合適且氟哌啶醇確實能夠使動作電位復極化過程延長且能夠阻滯IKr通道，此外PR間期延長說明可能導致房室傳導阻滯(AVB)。高劑量aMO332在延長QTc(B)和QTc(F)的同時，QRS間期和PR間期也有明顯延長，可能導致房室傳導阻滯(AVB)和室內傳導阻滯(IVB)，RR間期嚴重延長且超過正常值，有嚴重的心臟毒