布地奈德的立體選擇性臨床藥動學研究.pdf

1、背景：布地奈德(Budesonide，BUD)是一種具有高效局部抗炎作用的非鹵代糖皮質激素，由兩個差向異構體22R-和22S-布地奈德含量大約1∶1組成。臨床上主要用于哮喘、過敏性鼻炎和炎癥性腸病的治療。目前尚無右布地奈德粉霧劑的人體藥動學研究和布地奈德口服給藥后兩差向異構體的立體選擇性人體藥動學研究報道。
　　目的：一是建立快速、靈敏、專屬的液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS)測定人血漿中單一差向異構體22R-布地奈德，并應

2、用于右布地奈德(22R-BUD)粉霧劑肺吸入人體藥動學研究。二是建立超高效液相色譜-串聯(lián)質譜法(UHPLC-MS/MS)同時測定人血漿中差向異構體22R-和22S-布地奈德，并應用于口服布地奈德腸溶緩釋膠囊的立體選擇性人體藥動學研究。
　　方法：以布地奈德-d8為內(nèi)標，血漿樣品堿化后，經(jīng)正己烷/二氯甲烷/異丙醇(2∶1∶0.1，v/v/v)液-液提取，以乙腈/5mmol/L醋酸銨(75∶25，v/v)為流動相，通過Capcell

3、Pak C18 MG柱(100×4.6 mm，5μm)分離，實現(xiàn)單一差向異構體22R-布地奈德的測定;以乙腈/5 mmol/L醋酸銨/乙酸(29∶71∶0.142，v/v/v)為流動相，通過Acquity UPLC BEH C18柱(50×2.1 mm，1.7μm)，流速為0.7 mL/min，實現(xiàn)兩差向異構體的基線分離及同時測定;采用Qtrap5500型三重四級桿串聯(lián)質譜儀，電噴霧電離源，以多反應監(jiān)測(MRM)方式進行負離子監(jiān)測，用于

4、定量分析的離子反應分別為m/z489→357（布地奈德差向異構體），m/z497→357(內(nèi)標，布地奈德-d8差向異構體)。
　　結果：測定人血漿中單一差向異構體22R-布地奈德的線性范圍為2.0～1000 pg/mL，定量下限為2.0 pg/mL。應用該方法研究36名中國健康受試者肺吸入右布地奈德粉霧劑160，320和640μg后的藥動學結果顯示:在160～640μg的劑量范圍內(nèi)，22R-布地奈德具有線性藥代動力學特征。

5、　　同時測定人血漿中差向異構體22R-和22S-布地奈德的線性范圍分別為5.0～500 pg/mL和5.0～3000 pg/mL，定量下限均為5.0 pg/mL。應用該方法研究20名中國健康受試者口服布地奈德腸溶緩釋膠囊6mg或9 mg后的藥動學結果顯示:22S-/22R-布地奈德的曲線下面積（AUC0-∞）比約為6，血漿總清除率(CL/F)比約為0.17，藥動學差異顯著。
　　結論：本文建立了LC-MS/MS法測定人血漿中單一差