智能響應(yīng)性聚磷酸酯納米凝膠用于藥物選擇性傳輸?shù)难芯?pdf

1、將藥物選擇性輸送到病灶部位是納米藥物發(fā)展的核心目標(biāo)和關(guān)鍵挑戰(zhàn)，該策略可在提高藥物的選擇性和生物利用度的同時(shí)，降低藥物毒副作用。然而，設(shè)計(jì)和制備智能響應(yīng)性高分子材料以及構(gòu)建對(duì)特殊病變組織微環(huán)境響應(yīng)的選擇性藥物輸送體系面臨巨大挑戰(zhàn)。本論文我們提出了使用病變部位特殊微環(huán)境作為選擇性藥物釋放的刺激因子。首先發(fā)展了臂優(yōu)先的方法通過一步開環(huán)聚合得到以聚乙二醇為外殼、聚磷酸酯為交聯(lián)內(nèi)核的納米凝膠，該納米凝膠可被細(xì)菌分泌的磷酸酶或磷脂酶降解，實(shí)現(xiàn)細(xì)菌響

2、應(yīng)性藥物釋放;進(jìn)而利用該合成方法獲得了多功能化聚磷酸酯核交聯(lián)納米凝膠，具有甘露糖化的聚乙二醇外殼，能靶向巨噬細(xì)胞，使藥物更多在細(xì)菌感染部位富集，并實(shí)現(xiàn)細(xì)菌響應(yīng)性藥物釋放;進(jìn)一步發(fā)展了選擇性輸送抗生素到細(xì)菌感染部位的三層結(jié)構(gòu)納米凝膠，使藥物選擇性在分泌脂肪酶的細(xì)菌感染部位釋放藥物，基于此，通過構(gòu)建人造的細(xì)菌在腫瘤富集的微環(huán)境，使用對(duì)該人造微環(huán)境響應(yīng)的納米顆粒作為抗腫瘤藥物的輸送載體，實(shí)現(xiàn)了抗癌藥物的選擇性輸送，顯著提高了腫瘤的治療效果，降

3、低了毒副作用。
　　 本論文的研究內(nèi)容和主要結(jié)論如下:
　　 1、通過一步開環(huán)聚合方法合成了以聚乙二醇為臂、聚磷酸酯核交聯(lián)的納米凝膠，即以聚乙二醇為大分子引發(fā)劑引發(fā)雙環(huán)磷酸酯單體3，6-二氧代辛烷-1，8-二乙撐磷酸酯開環(huán)聚合。該納米凝膠具有核殼結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性，能方便有效的負(fù)載親水藥物阿霉素。當(dāng)不存在Ⅰ型磷酸酯酶時(shí)，其藥物的釋放非常緩慢，但在Ⅰ型磷酸酯酶降解聚磷酸酯內(nèi)核作用下藥物釋放明顯加快，顯示該納米凝膠具

4、備作為藥物載體應(yīng)用于Ⅰ型磷酸酯酶敏感性給藥的潛力。
　　 2、發(fā)展了一種細(xì)菌敏感的多功能納米凝膠，該納米凝膠以甘露糖化的聚乙二醇為臂、聚磷酸酯為交聯(lián)內(nèi)核，能靶向巨噬細(xì)胞，使藥物更多在細(xì)菌感染部位富集，并實(shí)現(xiàn)細(xì)菌響應(yīng)性藥物釋放。利用金黃色葡萄球菌(金葡菌)作為模型細(xì)菌、萬古霉素作為模式抗生素對(duì)納米凝膠的藥物釋放性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，當(dāng)甲氧西林耐藥的金葡菌MW2存在時(shí)，納米凝膠在24小時(shí)內(nèi)幾乎完全釋放所有包載的藥物，并顯著抑制金葡

5、菌MW2的生長。利用斑馬魚感染模型，我們證明甘露糖化納米凝膠更有效靶向巨噬細(xì)胞，并隨著巨噬細(xì)胞的遷移募集到細(xì)菌感染部位，使藥物更多在細(xì)菌感染部位富集，并在感染部位實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)菌響應(yīng)性釋放，從而殺死細(xì)菌。這種技術(shù)可用于輸送一系列抗生素用于細(xì)菌感染性疾病的治療，提供了一種安全的、有效的和普適的方法。
　　 3、發(fā)展了一種將抗生素選擇性輸送到細(xì)菌感染部位的三層結(jié)構(gòu)的納米凝膠。該三層結(jié)構(gòu)納米凝膠以兩親性聚合物聚乙二醇-b-聚己內(nèi)酯為大分

6、子引發(fā)劑引發(fā)雙環(huán)磷酸酯單體3-氧代戊烷-1，5-二乙撐磷酸酯聚合，是以聚乙二醇為外殼、交聯(lián)聚磷酸酯為內(nèi)核、細(xì)菌脂肪酶敏感的聚己內(nèi)酯(PCL)為中間層的三層結(jié)構(gòu)納米凝膠。在水溶液中該納米凝膠的PCL中間層塌縮，形成一層疏水致密的分子墻，在納米顆粒到達(dá)細(xì)菌感染部位前阻礙藥物分子的釋放;而當(dāng)該納米凝膠感應(yīng)到脂肪酶或脂肪酶分泌的細(xì)菌后，PCL分子墻被脂肪酶降解導(dǎo)致藥物快速釋放，從而殺死細(xì)菌。利用金葡菌作為模型細(xì)菌、萬古霉素作為模式抗生素，我們證

7、明在金葡菌存在下納米凝膠在24小時(shí)內(nèi)幾乎完全釋放所包載的藥物，并顯著抑制細(xì)菌的生長。這種技術(shù)可用于選擇性輸送一系列抗生素用于治療脂肪酶分泌細(xì)菌引起的感染性疾病，為治療細(xì)菌感染疾病提供了一種新的、安全、有效和普適的方法。
　　 4、提出并發(fā)展了將抗癌藥物選擇性輸送到腫瘤組織的新策略，使得藥物選擇性在腫瘤組織釋放，從而選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，不影響正常組織。通過人為構(gòu)建一細(xì)菌富集的腫瘤微環(huán)境，并使用上述細(xì)菌脂肪酶敏感的三層結(jié)構(gòu)納米凝膠作

8、為抗癌藥物的輸送體系，實(shí)現(xiàn)了藥物選擇性在分泌脂肪酶的細(xì)菌富集的腫瘤部位釋放藥物，而在正常組織環(huán)境下基本沒有藥物的釋放。首先通過尾經(jīng)脈注射脂肪酶分泌的減毒細(xì)菌，使細(xì)菌選擇性在腫瘤部位富集而在正常組織中被快速清除，人為構(gòu)建了一細(xì)菌富集的腫瘤微環(huán)境;進(jìn)而注射包載藥物的納米凝膠，載藥納米凝膠也由于實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)在腫瘤組織富集，從而對(duì)細(xì)菌富集的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)選擇性釋放藥物，并殺傷腫瘤細(xì)胞。這種策略可以顯著提高藥物的選擇性，增加藥物的療