聚磷酸酯的可控合成及其在藥物輸送中的應用.pdf

1、聚磷酸酯具有良好的物理化學性質及側基可官能化的特點，而且，聚磷酸酯的可控開環(huán)聚合有了較為深入的研究，使其在納米藥物載體系統(tǒng)的構建和研究有了新的進展。聚合物的結構決定其性能，聚合物的不同拓撲結構也可能影響其藥物載體的性能。本論文合成了一系列具有不同拓撲結構的基于聚磷酸酯的聚合物，包括線形、雜臂星型、刷狀、環(huán)狀以及支化的結構，研究了這些聚合物在水溶液中的自組裝行為、生物降解性和相容性；在聚磷酸酯的可控合成的基礎上，構建了對腫瘤酸度敏感的基于

2、兩性離子聚合物的納米顆粒，同時具有較長的血液滯留時間及增強的被腫瘤細胞攝取的能力，提高了藥物輸送功效和藥物治療腫瘤的效果。具體工作包括以下幾個方面：
　　 1、通過開環(huán)聚合反應和“點擊化學”反應相結合的方法，制備了由聚乙二醇單甲醚、聚己內酯和聚磷酸酯組成的ABC雜臂星型聚合物。將聚乙二醇單甲醚的端羥基修飾上環(huán)氧基團，并在疊氮化鈉和氯化銨的作用下，將環(huán)氧基團開環(huán)得到在同一個聚合物端基上具有反應性的羥基和疊氮基團的聚乙二醇單甲醚衍生

3、物；通過“點擊化學”反應將其與α-炔基-ω-乙?；奂簝弱ミB接起來，進一步利用該嵌段聚合物連接處的羥基引發(fā)環(huán)狀磷酸酯單體開環(huán)聚合，獲得了上述ABC雜臂星型聚合物。通過核磁共振氫譜、凝膠滲透色譜和傅里葉變換紅外光譜等研究手段驗證了中間產物和ABC雜臂星型聚合物的結構。在此基礎上，合成了含溫度敏感聚磷酸酯嵌段的ABC雜臂星型聚合物，該聚合物在其臨界轉變溫度以下，在水溶液中自組裝形成球形納米膠束，而在其臨界轉變溫度以上孵育72小時后，聚合物的

4、親水/疏水比例發(fā)生變化，并重新組裝形成短棒狀納米膠束。
　　 2、結合開環(huán)聚合反應和“點擊化學”反應，“一鍋法”成功制備得到了側基為聚己內酯和聚磷酸酯的兩親性蜈蚣狀刷狀聚合物。該刷狀聚合物主鏈為聚甲基丙烯酸環(huán)氧丙酯和聚甲基丙烯酸叔丁酯的無規(guī)共聚物，通過“點擊化學”反應將聚己內酯連接作為側鏈，同時進行聚磷酸酯的開環(huán)接枝聚合。制備過程中各步反應可控，聚合物的結構通過核磁共振氫譜、凝膠滲透色譜和傅里葉變換紅外光譜等研究手段進行表征。這

5、種兩親性聚合物在水溶液中組裝形成納米膠束，其臨界膠束濃度在10-3mgmL-1左右，粒徑為50-90nm;靜態(tài)光散射研究發(fā)現，隨著刷狀聚合物分子量的增大，形成膠束的聚集數逐漸變小。
　　 3、簡單、高效合成了可官能化的環(huán)狀聚磷酸酯聚合物。環(huán)狀聚合物由于其端基缺失，其物理化學性質與相應的線性聚合物有很大的不同，環(huán)狀聚合物的進一步官能化修飾更為困難。利用炔基與疊氮基團的“點擊化學”反應使側基可官能化的線性聚磷酸酯聚合物分子內環(huán)化，獲

6、得了環(huán)狀聚磷酸酯聚合物，并進一步通過巰基與聚磷酸酯乙烯基側基加成的“點擊化學”反應，高效對環(huán)狀聚合物進行進一步官能化，獲得了具有不同性質的環(huán)狀聚磷酸酯聚合物。以巰基乙胺鹽酸鹽和2-甲氧基[2-乙氧基（2-乙氧基）]-1-乙硫醇作為模型分子鍵合到環(huán)狀聚合物作為側基，分別得到了具有溫度敏感性以及帶有正電荷的官能化環(huán)狀聚磷酸酯。
　　 4、利用反向微乳液法，通過三（2-氨乙基）胺與3，6-二氧代辛烷-1,8-二乙撐磷酸酯的聚加成反應合

7、成了具有支化結構的聚磷酸酯納米凝膠。通過調節(jié)反向微乳液中各組分的比例，控制了納米凝膠的粒徑。該納米凝膠可有效包載抗癌藥物阿霉素，并具有酶促藥物釋放的性質。利用納米凝膠表面具有反應性的氨基，對納米凝膠的表面進行了修飾。流式細胞計數和激光共聚焦觀察均顯示納米凝膠可有效被腫瘤細胞攝取，細胞水平的研究證實載藥納米凝膠具有較強的腫瘤細胞增殖抑制效果；體外和體內實驗均證明上述聚磷酸酯納米凝膠具有較好的生物相容性。
　　 5、構建了對腫瘤酸度

8、敏感的兩性離子聚合物表面的納米顆粒，作為藥物輸送的載體，利用兩性離子聚合物表面延長了載藥納米顆粒的體內循環(huán)時間，同時在腫瘤部位，納米顆粒對腫瘤酸度的響應使其表面電位發(fā)生變化，促進腫瘤細胞對載藥納米顆粒的攝取，解決了納米顆粒長循環(huán)和細胞攝取的矛盾，增強了藥物治療腫瘤的功效。設計合成了兩親性聚己內酯聚磷酸酯嵌段聚合物，對聚磷酸酯的側基進行了兩性離子化修飾；獲得的聚合物在水溶液中組裝成粒徑50nm左右的載藥納米顆粒，具有兩性離子聚合物表面：在

9、中性生理pH下，納米顆粒為電中性，具有強的抗血清蛋白、纖維蛋白原等血液蛋白粘附能力，并因此使得載藥納米顆粒具有和聚乙二醇(PEG)化納米顆粒相當的較長的血液循環(huán)時間。載藥納米顆粒通過“增強滲透和滯留”效應在腫瘤組織富集，并在腫瘤酸度作用下，表面電性轉變?yōu)檎娦?，增強了納米顆粒與腫瘤細胞之間的相互作用，進而增強了腫瘤細胞對納米顆粒的攝取。體外和體內水平通過流式細胞計數和激光共聚焦顯微鏡觀察均證明上述納米顆粒的電位轉變使其被人乳腺癌細胞MD