肺動(dòng)脈高壓臨床治療與預(yù)后的研究.pdf

1、第一部分:阿托伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究
　　 目的:已有多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿托伐他汀可預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)。然而,阿托伐他汀治療PH患者的有效性及安全性尚不明確。本研究旨在研究阿托伐他汀治療PH患者的有效性及安全性。
　　 方法:采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究設(shè)計(jì)。納入動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonary art

2、erial hypertension,PAH)及無(wú)手術(shù)適應(yīng)癥的慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者共220例。PAH包括:特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(無(wú)介入或/和手術(shù)指征或者介入或/和手術(shù)后至少五年)；結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。采用區(qū)組隨機(jī)化方法將患者隨機(jī)分入阿托伐他汀組(112例)及安慰劑組(108例)。兩組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受初始劑量為10mg/d的阿托伐他汀或安慰劑(購(gòu)于北京嘉林藥業(yè)有限公司)治療24周。本研究

3、主要觀察指標(biāo):6分鐘步行距離；次要觀察指標(biāo):Borg呼吸困難指數(shù)、世界衛(wèi)生組織(World HealthOrganization,WHO)肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、右心導(dǎo)管血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、出現(xiàn)臨床惡化(死亡、肺移植或心肺聯(lián)合移植、因PH住院或者必須加用其他的肺動(dòng)脈高壓靶向藥物如波生坦、西地那非等)的時(shí)間。療效采用意向性分析。
　　 結(jié)果:與安慰劑組比較,阿托伐他汀組患者低密度脂蛋白水平顯著降低,經(jīng)安慰劑校正的治療效果為-0.4mmol

4、/L(95％可信區(qū)間:-0.6～.0.2 mmol/L,P<0.0001)。與基線相比,阿托伐他汀組與安慰劑組6分鐘步行距離分別下降16.6和14.1 m。阿托伐他汀并不改善PH患者6分鐘步行距離,經(jīng)安慰劑校正6分鐘步行距離為-2.5m(95％可信區(qū)間-38～33m,P=0.96)。與安慰劑比較,阿托伐他汀組Borg呼吸困難指數(shù)及WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)均未得到顯著改善。阿托伐他汀組與安慰劑組患者右房平均壓、肺動(dòng)脈平均壓及肺血管阻力均較

5、基線增加,心指數(shù)及混合靜脈血氧飽和度均較基線降低,兩組比較均無(wú)顯著差異(P均>0.05)。與安慰劑組比較,阿托伐他汀不推遲臨床惡化(P=0.98)。
　　 結(jié)論:阿托伐他汀(10 mg/d,6個(gè)月)治療不改善PAH及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量、WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。
　　 第二部分:西地那非治療不同類(lèi)型先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓前瞻性、多中心臨床研究
　　 目的:先天性心臟病三尖

6、瓣前分流(如房間隔缺損)和三尖瓣后分流(室間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉)所導(dǎo)致肺血管病變的嚴(yán)重程度及病理生理機(jī)制存在差異。這些差異可能潛在地影響西地那非的治療效果。本研究旨在評(píng)價(jià)與比較西地那非對(duì)房間隔缺損、室間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的有效性與安全性。
　　 方法:采用前瞻、開(kāi)放、多中心研究設(shè)計(jì)。本研究共納入先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者55例,根據(jù)分流部位的不同分為房間隔缺損組(n=15)、室間隔缺損組(n=24)及動(dòng)

7、脈導(dǎo)管未閉組(n=16)。所有患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受西地那非(25mg/次,每日3次)治療12周。本研究主要觀察指標(biāo):6分鐘步行距離；次要觀察指標(biāo):世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、動(dòng)脈血氧飽和度及右心導(dǎo)管血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。
　　 結(jié)果:經(jīng)過(guò)西地那非治療后,房間隔缺損組6分鐘步行距離從377.2±68.7 m增加至436.0±70.4 m(P<0.001)；室間隔缺損

8、組從371.2±66.0 m增加至413.7±83.1 m(P=0.006)；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉組從384.3±90.2 m增加至440.9±71.8 m(P=0.006)。房間隔缺損組WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)有改善的趨勢(shì)(P>0.05)；室間隔缺損組從2.3±0.4級(jí)降至1.8±0.6級(jí)(P=0.002)；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉組從2.3±0.6級(jí)降至1.8±0.5級(jí)(P=0.029)。僅房間隔缺損組動(dòng)脈血氧飽和度較基線顯著增加(P<0.05),其他

9、兩組有增加的趨勢(shì)(P>0.05)。房間隔缺損組肺血管阻力較基線下降30.89％至921.7±384.0 dyn·s·cm-5(P<0.001)；室間隔缺損組較基線下降24.76％至1377.5±682.9 dyn·s·cm-5(P<0.001)；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉組較基線下降31.72％至1495.5±759.9dyn·s·cm-5(P=0.046)。各組肺血流指數(shù)均較基線顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與基線比較,各組右房平均

10、壓、體循環(huán)阻力及體循環(huán)動(dòng)脈平均壓均未見(jiàn)顯著變化(P均>0.05)。三組患者6分鐘步行距離、WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、動(dòng)脈血氧飽和度及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)治療前、后的變化值比較無(wú)顯著差異(P均>0.05)。三組不良事件的發(fā)生率相似。
　　 結(jié)論:西地那非治療房間隔缺損、室間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓安全、有效。
　　 第三部分:靶向藥物治療時(shí)代特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的研究
　　 目的:接受傳統(tǒng)治療的中國(guó)特發(fā)性

11、及家族性肺動(dòng)脈高壓患者1年、2年、3年和5年生存率分別為68.0％、56.9％、38.9％及20.8％。肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療于2006年引入中國(guó)。西地那非已成為中國(guó)肺動(dòng)脈高壓的一線治療藥物。然而,目前尚不明確靶向藥物治療時(shí)代中國(guó)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的臨床特征、預(yù)后及其影響因素。西地那非能否改善患者預(yù)后尚無(wú)明確證據(jù)。
　　 方法:納入2006年3月至2009年11月期間在阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心新診斷且可隨訪到的成人(年

12、齡≥18歲)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者共90例。本研究分析90例患者基線及隨訪資料以研究特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者臨床特征、預(yù)后及其影響因素。為研究西地那非治療對(duì)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者生存的影響,從90例患者中排除下列患者進(jìn)行亞組分析:①在確診性導(dǎo)管檢查時(shí)未行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)或肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性,但是隨訪期間接受鈣離子通道阻斷劑且未接受肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的患者；②接受其他肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療、轉(zhuǎn)換靶向藥物治療或聯(lián)合靶向藥物治療的患者。根據(jù)是否

13、接受西地那非治療將剩余71例患者分為西地那非組(48例)及對(duì)照組(23例)。
　　 結(jié)果:總體人群(90例)分析顯示:中國(guó)成人特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者男女比例為1:1.7。從癥狀出現(xiàn)到確診的平均時(shí)間為38月。確診時(shí)世界衛(wèi)生組織(World HealthOrganization,WHO)肺動(dòng)脈高壓分級(jí)為Ⅲ/Ⅳ的患者51例(56.7％)。85例患者行急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn),其中9例(10.6％)急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性。90例患者中,20例(

14、22.2％)接受過(guò)鈣離子通道阻斷劑治療。59例(65.6％)隨訪過(guò)程中接受過(guò)肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療,其中48例(81.4％)接受西地那非單藥治療。90例患者1年、2年及3年的生存率分別為84.1％(95％可信區(qū)間:76.5％～91.7％),73.7％(95％可信區(qū)間:62.7％～84.7％)及70.6％(95％可信區(qū)間:58.6％～82.6％),顯著高于根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院生存公式計(jì)算而來(lái)的預(yù)測(cè)生存率(分別為67.7％,55.9％,及47

15、.0％)。未接受肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的31例患者1年、2年及3年的實(shí)際生存率分別為67.0％.57.5％及49.3％,與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院生存公式計(jì)算的預(yù)測(cè)生存率相似(分別為67.0％,55.0％及46.0％)。單因素COX分析顯示,預(yù)后不良的因素包括確診年齡小、低體重、運(yùn)動(dòng)受限(6分鐘步行距離短)、氨基末端腦鈉肽前體升高、混合靜脈血氧飽和度及心輸出量降低、心包積液、右房平均壓及肺血管阻力增高、未接受肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療。多因素COX分

16、析顯示,確診年齡小、低體重、心包積液及未接受肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 71例患者亞組分析結(jié)果顯示:西地那非組與對(duì)照組患者基線資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。然而,西地那非組患者的生存率顯著高于對(duì)照組:西地那非組1年、及3年的生存率分別為91.35％及78.01％；而對(duì)照組1年及3年的生存率分別為64.93％及37.87％(P<0.05)。根據(jù)WHO肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)將患者分為Ⅰ/Ⅱ級(jí)和Ⅲ/