中藥在防治腫瘤和傳染病中新途徑的探索與研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴重危害人類生命及健康的重大疾病，近年來其總體發(fā)病情況在世界各國多呈上升趨勢，所以對腫瘤的研究，已經(jīng)成為人類社會關(guān)注的焦點和21世紀醫(yī)學研究的重點，其中病因?qū)W的研究顯得尤其重要。
　　 流行病學研究證明，人類腫瘤形成是多種因素相互作用的結(jié)果，其中環(huán)境因素具有重要作用。這些起協(xié)同作用的環(huán)境因素性質(zhì)各異，可以是致癌物也可以是促癌物。40年代，Bere-nblum，Mottran，Shubik等用小鼠皮膚的經(jīng)典實驗闡明了兩階

2、段致癌理論：第一階段是啟動作用，致癌物不可逆地引起靶細胞的潛在遺傳變化：第二階段是促癌作用，在一段間隔內(nèi)反復用促癌劑處理就可誘發(fā)腫瘤形成。因此促癌劑有別于“一級”危險因子致癌物，它通過低劑量反復作用可逆誘導潛在腫瘤表型的表達，是一種“二級”危險因子。促癌作用是通過一系列累積的可逆變化使不可逆啟動的細胞擴增演進成可見的腫瘤，是致癌過程的重要階段，它所反映的腫瘤發(fā)生機制中的潛伏性與可逆性，提示腫瘤防治的可能。另外，由促癌作用研究腫瘤的發(fā)生發(fā)

3、展規(guī)律有助于了解正常細胞生長分化中的一些基本問題，如DNA的結(jié)構(gòu)，基因表達的調(diào)控等，因此對促癌作用的研究引起了人們的廣泛興趣。
　　 已知促癌物除了通過一定的途徑激活細胞癌基因之外，也可能直接與某些基因的蛋白產(chǎn)物相互作用，并刺激細胞增殖。在促癌過程中，往往認為促癌物并不直接與核內(nèi)DNA和染色體發(fā)生作用，而必須借助細胞內(nèi)特殊的傳遞系統(tǒng)才能激活癌基因并使其異常表達。可以看出，如何阻斷或降低促癌物的作用，將成為抗病毒、預防腫瘤藥物篩選

4、的基本策略之一。因此我們利用曾毅所建立的腫瘤病毒抗原激活實驗系統(tǒng)和在曾毅檢出52種植物含有促癌物的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥理論，通過炮制、配伍等途徑和方法，降低其毒性/促癌物的活性，對植物中的部分中草藥進行進一步的深入研究和探討。
　　 1.利用腫瘤病毒抗原激活實驗系統(tǒng)，研究中藥與促癌物的關(guān)系.
　　 本文觀察了15味中藥提取物對腫瘤病毒基因的表達和激活情況，其中射干、苦杏仁、牛膝、芫花、三棱、大戟、甘遂、巴豆8味中藥提取物，

5、在相對的最大無毒劑量條件下，與致癌物具有明顯的協(xié)同作用，促進EBV-EA基因的表達，其表達率只有三棱是8.2％：其它均在12.2％-21.8％之間：但是在單獨作用時，除了巴豆與丁酸的激活率接近以外，其它7昧中藥的激活率明顯低于單純致癌物組；大黃、麻黃、莪術(shù)、干姜、薏苡仁等7味中藥的單獨激活率均為零，未發(fā)現(xiàn)與致癌物具有明顯的協(xié)同作用。
　　 2.利用腫瘤病毒抗原激活實驗系統(tǒng)，研究中藥炮制對促癌物的影響.
　　 人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)

6、，中藥其有效性和毒性往往是絕大多數(shù)藥物同時具有的雙重特性，如何正確認識有毒中藥，做到合理應用，是確保用藥安全的重要一環(huán)。實際上追求安全有效目標的措施是綜合的，其中不可或缺的重要一點就是炮制。中藥炮制的主要目的之一，是消除或降低中藥的毒性/促癌性或毒副作用，使用藥安全。
　　 根據(jù)中藥炮制學的原理，我們對甘遂、大戟、芫花、巴豆4味藥物，分別應用其主要的炮制方法，進行了醋炙和霜炙：并觀察了炮制后的藥物對腫瘤病毒基因的表達和激活情況：

7、同時與生藥進行了比較，結(jié)果顯示：炙藥組的激活率比生藥組的激活率均有所降低，巴豆的降低率是18.29％，其它3味藥的降低率均在44.87％-79.71％之間。說明中藥通過科學炮制，確實達到了減毒的目的，而且提示可能是通過去除含毒性成分的部位、破壞毒性成分結(jié)構(gòu)或改變毒性成分的部分結(jié)構(gòu)以及降低毒性成分含量、去除非有效的水溶性毒性成分或破壞部分酶類，來達到減毒、抑毒的效果，從而降低或阻斷其中促癌物的活性。本文通過體外實驗來研究有毒中藥的抑毒、減

8、毒方法，為后續(xù)中藥毒理學的基礎(chǔ)研究奠定基礎(chǔ)。
　　 3.利用腫瘤病毒抗原激活實驗系統(tǒng)，研究經(jīng)典方劑中藥物配伍對促癌物的影響.
　　 本文觀察了11組（射干+麻黃、麻黃+杏仁、炙大戟+炙芫花、炙甘遂+炙大戟、巴豆霜+綠豆、三棱+莪術(shù)、苦杏仁+薏苡仁、干姜+大黃+巴豆霜、炙甘遂+甘草、炙大戟+甘草、炙芫花+甘草）藥物的配伍組合：其中，苦杏仁+薏苡仁+丁酸組與苦杏仁+丁酸組：巴豆霜+綠豆+丁酸與巴豆霜+丁酸組；炙芫花+甘草+丁

9、酸與炙芫花+丁酸組比較，復方組的激活率低于單味藥組的激活率，在53.73％--56.72％之間：三棱+莪術(shù)+丁酸與三棱+丁酸、炙甘遂+炙大戟+丁酸與炙甘遂+丁酸、炙大戟+甘草+丁酸與炙大戟+丁酸組的比較，復方組的激活率低于單味藥組的激活率，在32.26-43.90之間：其它各組的復方與單味藥組之間的激活率，復方組也均有所降低，但差異不明顯，均在20％以下。這些結(jié)果說明：經(jīng)方和驗方中復方或藥對中藥物的配伍不僅符合中醫(yī)藥的理論，是合理的，同

10、時實驗結(jié)果證明，其毒性/促癌物的活性是比較小的，而且大都有降低的趨勢。11組方劑中藥物的配伍：第一，藥物的配伍均未見到對EBV-EA表達的誘導增強作用；第二，三組復方的配伍以后，與致癌物的協(xié)同激活率/促癌性明顯降低：第三，其它的復方配伍中，協(xié)同激活降低不十分明顯，但均未見增高趨勢：第四，十八反中的大戟甘遂芫花俱戰(zhàn)草的研究中，配伍后的協(xié)同激活率/促癌性也未見增加，反而有所降低?？梢钥闯觯M管中藥成分的復雜性及其作用的多靶點性，決定了其配伍

11、減毒機理的復雜性，但是，中藥經(jīng)過合理的配伍，確實可以達到降低其毒性/促癌性的目的。
　　 4.利用腫瘤病毒抗原激活實驗系統(tǒng)，探索中藥抗促癌作用.
　　 本文研究5種中藥的有效部位(JH、LZ、YY、SY、DC)和一個有效成分(JH)對腫瘤病毒基因表達、激活的抑制情況。結(jié)果顯示：在一定的劑量范圍內(nèi)，實驗用中藥，對腫瘤病毒早期抗原的表達、激活均有明顯的抑制作用，其抑制率在71.2％-94.4％之間。表明目的中藥不僅是一種天然

12、的免疫促進劑，而且抑制基因表達可能是中藥抗腫瘤促癌機制的途徑之一。因此有關(guān)SY、JH等有效部位和成分對基因表達的抑制作用機制及其在臨床中對有關(guān)疾病的防治意義，有待進一步深入研究和探討。
　　 5.通過體內(nèi)實驗，探討中藥藥效與毒性/促癌活性的關(guān)系.
　　 我們將體外藥效學內(nèi)容與體內(nèi)藥效學內(nèi)容相結(jié)合加以比較分析，結(jié)果顯示：在我們的實驗用中藥中，部分藥物炮制配伍以后，毒性降低明顯，藥效保留較好；部分藥物在毒性降低的同時，藥效也

13、有所降低，但仍具有明顯的藥效；另有極少藥物，經(jīng)過炮制配伍以后，毒性降低的同時，藥效也基本消失。
　　 表明：如法炮制、科學配伍以后，可改變藥物的性能，降低其毒副作用：甘遂、大戟和芫花無論生炙與甘草配伍，均未見明顯的毒副作用。需要特別說明的.是，我們的實驗是在小鼠正常生理功能狀態(tài)下進行的觀察，生理與病理狀態(tài)下不能完全等同，因此，“大戟甘遂芫花俱戰(zhàn)草”的毒副作用究竟如何?是否緩和其峻烈性、降低其毒性，尚需進一步加以驗證。
　　

14、 6.中藥佐劑的研究.
　　 雖然疫苗的種類不同，實驗用中藥作為疫苗佐劑均可誘發(fā)HIV特異性細胞免疫反應，使小鼠體內(nèi)分泌IFN-γ的CD8+T細胞高于陽性對照組，且有明顯的劑.量依賴關(guān)系，與對照組（疫苗組）比較差異有統(tǒng)計學意義。說明：SY、JH有效部位和JH成分，可作為疫苗佐劑繼續(xù)進行深入研究，有望開發(fā)成為人用新型病毒疫苗佐劑。
　　 上述研究結(jié)果表明：(1).部分中藥（植物）中，含有促癌物的存在：(2).含有促癌物成