阿侖膦酸鈉明膠納米粒的研制及其相關(guān)生物學(xué)特性的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、隨著社會(huì)老齡人群的增加，骨質(zhì)疏松癥患者逐年增多，目前全世界大約有2億骨質(zhì)疏松癥患者，我國(guó)估計(jì)有5000萬(wàn)人以上[1]。阿倫磷酸鹽（Alendronate，ALD，商品名：福善美，Alendros、Fosamax）是目前臨床治療骨質(zhì)疏松藥物之一，其抑制骨吸收和增加骨量療效顯著，應(yīng)用前景好[2] ，但由于藥物劑型和藥物特性，口服ALD存在著生物利用率低、副作用明顯、服用不方便等問(wèn)題。靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（Targeting Drug Deliv

2、ery System, TDDS）的日益完善為骨質(zhì)疏松癥的治療提供了一條新的治療途徑。這一技術(shù)誕生于70年代，但直到近年才應(yīng)用于臨床，取得了良好的治療效果。靶向制劑的重要領(lǐng)域是載體制劑，這種載體多采用微粒[3]，靶向制劑微粒是指藥物溶解或者分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實(shí)體，粒徑多在50—150nm之間，屬于基質(zhì)骨架型微粒。微?？稍隗w內(nèi)特異性分布，首先可以提高藥物局部有效濃度，降低全身毒副作用；其次，微粒包裹的藥物釋放可以用適當(dāng)?shù)?/p>

3、方法加以控制而達(dá)到長(zhǎng)效，減少用藥次數(shù)，改變藥物峰谷現(xiàn)象，提高治療效果。采用這種治療方法具有療效高、副作用小等諸多優(yōu)點(diǎn)，并有望成發(fā)展成未來(lái)藥物治療的主要手段。 研究目的：本研究項(xiàng)目旨在開發(fā)一種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物—阿侖膦酸鈉明膠納米粒（Gelatin-ALD-Nanoparticle，以下簡(jiǎn)稱ALD-NP），本研究利用單相凝聚法，用生物相容性好、可降解的明膠材料包裹抗骨質(zhì)疏松藥物ALD，制備了并對(duì)該納米粒的理化性能和生物學(xué)特性進(jìn)行

4、檢測(cè)。 研究方法和結(jié)果：本研究共包括三個(gè)部份： 1. 緩釋ALD明膠納米粒的研制： 根據(jù)純天然藥用明膠材料可自我交聯(lián)成球及經(jīng)醛類物質(zhì)處理可固化的特性，采用優(yōu)化的單相凝聚法，制備包裹有抗骨質(zhì)疏松藥物的顆粒型藥物—阿侖膦酸鈉明膠納米粒。結(jié)果，經(jīng)本方法制備的納米粒表面圓整，分散性好，冰箱或室溫放置穩(wěn)定；粒度分析的結(jié)果表明：微粒的平均粒徑為136.69nm。粒徑在100～200nm 之間的微粒約占91.5％，符合緩釋納米

5、粒的粒徑要求[4]。 2. ALD明膠納米粒的理化及生物學(xué)性質(zhì)檢測(cè)： 對(duì)本實(shí)驗(yàn)研制的阿侖膦酸鈉明膠納米粒的載藥率、藥物包裹率、體外釋藥、無(wú)菌處理等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。用磷鉬蘭比色法測(cè)試所制備的ALD明膠納米粒ALD-NP的藥物包裹率、載藥率；在模擬體內(nèi)溫度及酸堿度的條件下用體外藥物釋放裝置檢測(cè)了明膠納米粒中藥物的釋放速率，明膠納米粒降解速率；并對(duì)納米粒進(jìn)行放射線滅菌后，觀察其滅菌前后改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ALD明膠納米粒的載藥率為2

6、.14％，包封率為56.73％，ALD明膠納米粒及所載阿侖膦酸鈉性質(zhì)穩(wěn)定；藥物體外釋放50％的時(shí)間大約為1.5，3h內(nèi)藥物緩釋70％，釋放完全長(zhǎng)達(dá)6h以上；照射滅菌后的納米粒，達(dá)到了無(wú)菌要求，其外觀、大小、形態(tài)、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥物含量也無(wú)明顯改變。所以，本實(shí)驗(yàn)所研制的阿侖膦酸鈉納米粒包裹率、載藥率合適，經(jīng)體外釋藥速率檢測(cè)，有明顯緩釋作用，經(jīng)鈷源照射滅菌后，達(dá)到藥典所規(guī)定的無(wú)菌要求且藥效穩(wěn)定。 3.明膠納米粒體小鼠體內(nèi)釋藥分布研

7、究： 采用小鼠尾靜脈注射的方法，并對(duì)ALD溶液組和ALD-NP組加以對(duì)比分析，了解ALD明膠納米粒在體內(nèi)的藥物釋放特性。不同時(shí)間點(diǎn)取血樣及組織勻漿測(cè)試血藥濃度，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果表明，ALD明膠納米粒具有明顯藥物緩釋性，進(jìn)入體內(nèi)1h約釋放70％藥物。ALD明膠納米粒和ALD溶液組注射后1周血清及組織藥物濃度測(cè)定實(shí)驗(yàn)表明ALD納米粒組可明顯提高骨組織藥物沉積量，約為ALD溶液組1.54倍，并可顯著增加體內(nèi)藥物含量，約為ALD溶液

8、組組2.43倍。ALD組可以產(chǎn)生較高的血藥濃度，但維持時(shí)間較ALD-NP組短；ALD-NP組血藥濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)，但骨組織藥物沉積量高，達(dá)到緩釋和靶向治療的預(yù)期目的。 研究結(jié)論： 本研究成功地將載藥納米粒技術(shù)應(yīng)用于抗骨質(zhì)疏松領(lǐng)域，采用改良的單相凝聚法制備了新型抗骨質(zhì)疏松制劑—阿侖膦酸鈉明膠納米粒（ALD-NP），并對(duì)其質(zhì)量指標(biāo)及體外釋藥特性進(jìn)行觀察。同時(shí)，選擇一定粒徑的ALD-NP經(jīng)尾靜脈給藥，比較分析了不同組織用藥后的