多酸藥物及多酸納米粒子的生物學效應研究.pdf

1、本文根據(jù)新藥設計的原則，從分子設計入手，通過生物學分子有機胺修飾多金屬氧酸鹽，以提高多金屬氧酸鹽的溶解度和藥物活性，合成了具有新穎結構的多釩酸鹽化合物：[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14](簡稱LPVO，以下同)和雜多磷釩酸鹽[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VⅤ6VⅣ12O42(PO4)]·(PO4)2H2O(簡稱PVPO，以下同)。采用了元素分析、ICP譜、IR譜對它們的結構進行了表征，用X-r

2、ay衍射法測定了它們的晶體結構。分別從藥效學、毒理學二個方面研究了二種化合物體外、體內(nèi)抗腫瘤作用，并從分子水平和細胞水平上探討了二種化合物抗腫瘤的作用機理。主要研究內(nèi)容如下： (1)研究了LPVO抗腫瘤作用：體外抑瘤結果表明，LPVO對人黑色素瘤細胞(A375)的抑瘤作用最強，抑瘤率達100％(較低濃度10-5mol/L)，對人乳腺癌細胞(MCF-7)、人肺腺癌細胞(SPC-A-1)均有顯著的抑瘤作用(較低濃度10-4mol/L

3、)，最高抑瘤率超過90％，與5-氟尿嘧啶(5-Fu)相比，LPVO抑瘤效果高于5-Fu。LPVO對人單核細胞的藥物毒性低于5-Fu，表明LPVO對人正常細胞具有較低的毒性作用。急性毒性實驗結果表明，LPVO藥物的半數(shù)致死量(LD50)為2041.74mg/kg，屬于低毒性藥物。體內(nèi)抑瘤效果表明，LPVO藥物對小鼠肝癌細胞(Hep-A-22)生長有明顯的抑制作用，最高抑瘤率為51.7％，其抑瘤率高于5-Fu。免疫學功能檢測結果表明：LPV

4、O藥物對淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能、NK細胞殺傷活性等均有不同程度的促進作用，說明LPVO具有調(diào)節(jié)機體免疫功能、提高自身免疫力的作用。作用機理的初步探討實驗結果表明，LPVO藥物可通過誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，來抑制腫瘤細胞的生長。 (2)研究了PVPO抗腫瘤作用：體外抑瘤結果表明，PVPO對人前列腺癌細胞(PC-3m)、人子宮頸癌細胞(Hela)的抑瘤作用最強，抑瘤率達90％以上(較低濃度25μg/L)，對人肝癌細胞(H7402)、小鼠腹水

5、瘤細胞(S-180)均有較強的抑瘤作用，最高抑瘤率分別為70.14％、98.59％，對人胃癌細胞(MGC-803)有一定的抑瘤效果，抑瘤率為61.9％。PVPO對人羊膜細胞(FC)和小鼠成纖維細胞(L929)生長均無明顯的毒性作用，反而有較明顯的促細胞增殖作用，表明PVPO對正常細胞無明顯的毒性。急性毒性實驗結果表明，PVPO的半數(shù)致死量(LD50)為2735.27mg/kg，屬于低等毒性化合物。體內(nèi)抑瘤結果表明，PVPO藥物對小鼠胃癌

6、細胞(MGC-803)生長有明顯的抑制作用，最高抑瘤率為82.4％，抑瘤率效果明顯高于環(huán)磷酰胺(CYT)。免疫學功能檢測結果表明，PVPO對淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能、NK細胞殺傷活性等均有不同程序的促進作用，說明PVPO具有調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高自身免疫力作用。作用機理的初步探討實驗結果表明，PVPO可通過誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，來抑制腫瘤細胞的生長。 (3)應用納米技術，制備了多酸鹽納米粒子和多酸脂質(zhì)體納米粒子，并進行了抗腫瘤生物學效應

7、的初步探討。實驗結果看出：多酸鹽納米粒子和多酸脂質(zhì)體納米粒子，抗腫瘤活性高于多酸鹽的化合物，這可能是由于利用納米技術將多酸鹽化合物制成納米粒子或納米顆粒懸浮溶液，容易進入細胞內(nèi)，從而提高了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的相對濃度，提高了藥物的利用率，使多酸鹽化合物的抗腫瘤活性有很大提高。納米技術在生物醫(yī)學方面的應用處于萌芽階段，作用機理還有待于進一步深入的研究探討。 (4)建立了轉(zhuǎn)huMUC18基因到裸鼠的動物模型，探討腫瘤轉(zhuǎn)移途徑和機制，此

8、研究有助于根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移途徑和機制，設計和研究針對腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的多酸藥物；同時，可應用于我們自主合成制備的多酸藥物和多酸納米粒子藥物，研究多酸納米粒子藥物在動物體內(nèi)抗腫瘤的生物學效應和作用機理。 二種化合物LPVO、PVPO分別對人黑色素瘤細胞(A375)、人前列腺癌細胞(PC-3m)、人子宮頸癌細胞(Hela)具有較強抗腫瘤活性和較低的毒性，原料易得，價格低廉，具有廣闊的應用和開發(fā)的前景，目前已申請國家發(fā)明專利，屬具有我國自主知