溫下法與溫澀法治療潰瘍性結(jié)腸炎免疫損傷機(jī)制的比較研究.pdf

1、1研究背景和目的 潰瘍性結(jié)腸炎(UlcerativeColitis，UC)是一種以慢性炎癥和潰瘍形成為主要病理特點(diǎn)的結(jié)腸黏膜層的消化道疾病。臨床主要表現(xiàn)為粘液膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重等。本病病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。目前有效的西藥是氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇激素和免疫調(diào)節(jié)劑。中醫(yī)藥治療本病具有顯著的優(yōu)勢(shì)，總體療效明顯優(yōu)于西藥治療。 導(dǎo)師田德祿教授根據(jù)發(fā)作期與緩解期交替出現(xiàn)的證候表現(xiàn)，認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎與中醫(yī)的休息痢最為

2、接近。將本病的發(fā)病機(jī)理精辟地歸納為脾虛為發(fā)病之本，濕熱為致病之標(biāo)，血瘀為局部病理變化，內(nèi)瘍?yōu)榫植坎±肀憩F(xiàn)。從而概括出健脾益氣是治本之法，清熱化濕解毒為常用治標(biāo)之法，活血化瘀是緩解期或久病復(fù)發(fā)者常用治法，祛腐托瘡生肌法為局部治療關(guān)鍵的主要治則。 王新月教授繼承了導(dǎo)師的學(xué)術(shù)思想，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步研究，認(rèn)為在治療潰瘍性結(jié)腸炎過(guò)程中要根據(jù)不同時(shí)期、不同階段的表現(xiàn)采用不同的有效治法?！皽叵路ā焙汀皽貪ā笔桥R床上治療UC的常用方法。

3、“溫”法在于溫補(bǔ)脾腎以治本，而“下”和“澀”則是中醫(yī)治法中完全相反的兩種概念。臨證如何正確把握兩法的使用，對(duì)進(jìn)一步提高中藥治療UC的療效，尤其是降低復(fù)發(fā)率至為關(guān)鍵。 本課題從UC的免疫損傷機(jī)制入手，在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能、抑制炎癥損傷反應(yīng)、促進(jìn)結(jié)腸黏膜修復(fù)和阻抑愈合后復(fù)發(fā)等方面，深入探討溫下法與溫澀法治療UC的作用機(jī)制，分析比較兩法作用環(huán)節(jié)的不同，為合理、適時(shí)選擇治法、遣方用藥提供客觀依據(jù)，從而提出UC多環(huán)節(jié)治療理論及微觀辨證思路。

4、 2研究方法 本課題依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的臨床研究設(shè)計(jì)，結(jié)合具體實(shí)際，選擇潰瘍性結(jié)腸炎慢性復(fù)發(fā)型和慢性持續(xù)型活動(dòng)期的病例83例，辨證基礎(chǔ)上分為溫下組、溫澀組和對(duì)照組，其中溫下組29例，溫澀組27例，對(duì)照組27例。溫下組給予溫脾湯加減治療，溫澀組給予真人養(yǎng)臟湯加減治療，對(duì)照組給予柳氮磺胺吡啶(SASP)治療。療程均為4周。主要觀察：(1)療效觀察：臨床綜合療效、中醫(yī)證候療效、臨床主要癥狀(膿血便、腹瀉、腹痛)變化、內(nèi)鏡黏膜

5、療效、黏膜病理療效、臨床活動(dòng)指數(shù)和內(nèi)鏡指數(shù)以及復(fù)發(fā)率的變化等。(2)治療前后的免疫學(xué)指標(biāo)變化：外周血CD4+/CD8+/CD3+細(xì)胞，血清NO、TNF-α和IL-8，結(jié)腸組織iNOS、TNF-α、IL-8和EGF。 3結(jié)果 3.1療效觀察結(jié)果 (1)溫下組與溫澀組臨床綜合療效、完全緩解率和總有效率均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)；兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (2)溫下組與溫澀組中醫(yī)證候療效、顯愈率均優(yōu)于對(duì)照組

6、(P＜0.01)。 (3)三組的每周證候積分治療后均明顯下降(P＜0.001)。在治療2、3、4周后，溫下組與溫澀組的積分改善均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。在治療2周后，溫下組的積分改善優(yōu)于溫澀組(P＜0.05)；在治療4周后，溫澀組的積分改善優(yōu)于溫下組(P＜0.05)。 (4)溫下組與溫澀組在膿血便、腹瀉、腹痛方面均無(wú)明顯差別(P＞0.05)，但從數(shù)值上看，在膿血便療效方面溫下組有高于溫澀組的趨勢(shì)，在腹瀉療效方面溫澀組

7、有高于溫下組的趨勢(shì)。 (5)溫下組與溫澀組內(nèi)鏡黏膜療效、顯效率和總有效率均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)；兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組黏膜病理的療效、顯效率和總有效率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (6)三組臨床活動(dòng)指數(shù)和內(nèi)鏡指數(shù)治療后均明顯下降(均P＜0.001)，溫下組與溫澀組臨床活動(dòng)指數(shù)改善和內(nèi)鏡指數(shù)改善均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.001vsP＜0.05)。 (7)溫下組與溫澀組均未出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)，而對(duì)照組則出現(xiàn)了5例不良反

8、應(yīng)，1例因不良反應(yīng)停藥。 (8)溫下組與溫澀組治療后6個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。 3.2免疫學(xué)指標(biāo)變化 (1)治療前，三組UC患者外周血CD8+細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均高于正常參考值(P＜0.05)，CD4+/CD8+比值均低于正常參考值(P＜0.05)；未發(fā)現(xiàn)CD3+、CD4+和CD8+百分比與正常參考值有差別。溫下組患者外周血CD3+、CD4+與CD8+細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均高于溫澀組(P＜0.05)。

9、 治療后，溫下組、溫澀組和對(duì)照組分別在CD3+、CD4+與CD8+細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+比值方面均較治療前改善；溫下組CD3+、CD4+與CD8+細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)變化差值均顯著高于溫澀組與對(duì)照組(P＜0.001)；溫澀組CD4+/CD8+比值變化差值高于溫下組與對(duì)照組(P＜0.05)。 (2)在血清NO含量和結(jié)腸組織iNOS表達(dá)水平方面，活動(dòng)期UC患者均明顯高于正常人(P＜0.001)，且溫下組最高，溫澀組與對(duì)照組比較

10、無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 治療后，三組血清NO含量和結(jié)腸組織iNOS表達(dá)水平均顯著下降(P＜0.001)。溫下組NO含量和iNOS表達(dá)水平的下降幅度均最大，溫澀組iNOS表達(dá)水平的下降幅度亦較大，兩組iNOS表達(dá)水平的下降值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (3)治療前，三組血清和結(jié)腸TNF-α水平均顯著高于正常值(分別是P＜0.01vsP＜0.001)。兩兩比較，血清TNF-α含量和結(jié)腸TNF-α表達(dá)溫下組高于對(duì)照組(P＜0.05)，溫下組與

11、溫澀組、溫澀組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 治療后，三組血清和結(jié)腸TNF-α水平均較治療前明顯下降(分別是P＜0.01vsP＜0.001)。在血清和結(jié)腸TNF-α水平變化中，溫下組與溫澀組下降值均高于對(duì)照組(分別是P＜0.01vsP＜0.05)，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 (4)治療前，三組血清和結(jié)腸IL-8水平均高于正常值(分別是P＜0.05vsP＜0.001)。兩兩比較，血清和結(jié)腸IL-8水平溫下組最高，明顯高于溫澀組與對(duì)照

12、組(P＜0.05與P＜0.01)，溫澀組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 治療后，三組血清和結(jié)腸IL-8水平均較治療前明顯下降(P＜0.001)。溫下組血清和結(jié)腸IL-8含量的下降幅度均最大，溫澀組結(jié)腸IL-8表達(dá)水平的下降幅度最小。 (5)UC患者結(jié)腸EGF表達(dá)與正常人無(wú)明顯差別(P＞0.05)。治療后，溫下組與溫澀組結(jié)腸EGF表達(dá)均顯著高于治療前(P＜0.001)，溫澀組上升幅度最大，對(duì)照組未見(jiàn)明顯改變。 4結(jié)論

13、 溫下法與溫澀法治療潰瘍性結(jié)腸炎均取得了滿意的療效，治療效果明顯優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。治療前臨床特征和病變特點(diǎn)比較，發(fā)現(xiàn)溫下組與溫澀組在病程、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡分級(jí)和病理形態(tài)學(xué)觀察方面存在差別。提示溫下組病程相對(duì)較短，以急性炎癥為主，結(jié)腸黏膜損傷偏重；而溫澀組病程長(zhǎng)，急慢性炎癥并重。治療后療效和免疫學(xué)指標(biāo)分析，認(rèn)為溫下法與溫澀法不僅在起效方面具有不同的時(shí)段性，而且其作用機(jī)制和環(huán)節(jié)也不相同。溫下法可能的作用機(jī)制是：①抑制早期T淋巴細(xì)胞亞群的過(guò)度

14、增殖，調(diào)節(jié)亢進(jìn)的細(xì)胞免疫功能；②抑制炎性介質(zhì)NO、TNF-α和IL-8的大量表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞的聚集。溫下法主要通過(guò)以上方面，阻斷免疫損傷過(guò)程，抑制黏膜損傷，促進(jìn)黏膜愈合，并阻抑愈合后復(fù)發(fā)。溫澀法可能的作用機(jī)制是：①調(diào)節(jié)后期T淋巴細(xì)胞亞群比例的失衡，改善全身細(xì)胞免疫狀態(tài)；②增強(qiáng)對(duì)腸道黏膜有保護(hù)作用的EGF表達(dá)，促進(jìn)黏膜損傷修復(fù)。溫澀法主要從這兩方面，調(diào)衡細(xì)胞免疫狀態(tài)，加速損傷修復(fù)，促進(jìn)黏膜愈合，并防止愈合后復(fù)發(fā)。因此，我們認(rèn)為溫下法主導(dǎo)