阿加曲班合尿激酶治療急性下肢深靜脈血栓的臨床研究.pdf

1、研究背景和目的:
　　 創(chuàng)傷性深靜脈血栓(Traumaticdeepvenousthrombosis，TDVT)是指繼發(fā)于創(chuàng)傷或手術(shù)的靜脈血栓性疾病，是外科臨床最常見的并發(fā)癥。TDVT一直是臨床治療的難點(diǎn)，常見的治療方法包括手術(shù)取栓、抗凝、溶栓、機(jī)械消融及血管腔內(nèi)成形等。
　　 抗凝、溶栓治療深靜脈血栓具有重要而顯著的治療效果，這一點(diǎn)已被數(shù)十年的臨床實(shí)踐所證明。溶栓治療目的是期望完全恢復(fù)下肢靜脈機(jī)能，臨床上應(yīng)爭取早期完全

2、溶解原發(fā)血栓，以利于恢復(fù)血流通暢和保持正常的瓣膜功能。常用的溶栓藥物有:鏈激酶、尿激酶(urokinase，UK)、重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)、蚓激酶、巴曲酶、瑞替普酶等，其中以UK最為常用?？鼓委熓侵委熁A(chǔ)，主要是應(yīng)用肝素、新型低分子量肝素（包括達(dá)那肝素及阿地肝素等）、香豆素類藥物及其他新型抗凝藥物抑制纖維蛋白的形成，適用于無出血傾向、無惡性高血壓、胃潰瘍等DVT患者。
　　 目前抗凝治療的藥物是廣泛應(yīng)用肝素或低

3、分子肝素，但其作用仍存在很大的局限性。表現(xiàn)為肝素不能使結(jié)合凝血酶（結(jié)合在纖維蛋白上的凝血酶）失活，結(jié)合凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始終保持酶活性、不被循環(huán)中的抑制劑滅活的特性。另外，近年來臨床上肝素、低分子肝素的大量應(yīng)用，其可導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，即肝素誘導(dǎo)的血小板減少及血栓癥（Heparininducedthrombocytopeniaandthrombosissyndrome，HIT/HITTS）也逐漸被認(rèn)識(shí)。目前，肝素引起的血小板

4、減少癥(HIT)分為兩型:Ⅰ型主要是使用肝素早期(4d以內(nèi))的血小板輕度下降，一般無須停藥，血小板數(shù)量可在3d內(nèi)恢復(fù)。目前認(rèn)為Ⅰ型是一種非免疫反應(yīng)，是由于肝素對(duì)血小板的直接作用造成的，主要出現(xiàn)在大劑量肝素靜脈點(diǎn)滴時(shí)。Ⅱ型是應(yīng)用肝素后4～14d出現(xiàn)血小板明顯下降（超過50％），通常血小板計(jì)數(shù)在(50～80)×109/之間。Ⅱ型是由于免疫反應(yīng)引起的，患者體內(nèi)可產(chǎn)生抗體(主要是IgG)，它的發(fā)生不受肝素劑量及給藥途徑的影響，一般在注射部位有皮

5、損，盡管血小板數(shù)量嚴(yán)重下降，此類患者的危險(xiǎn)性在于形成肝素誘發(fā)的血栓癥，卻沒有出血危險(xiǎn)。常見血栓為深靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓等。
　　 基于肝素的以上不利因素，學(xué)者們不斷探索新型抗凝藥物。阿加曲班是化學(xué)合成的低分子的直接抑制凝血酶的制劑，由左旋精氨酸衍生而來，相對(duì)分子質(zhì)量527u。阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點(diǎn)（包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結(jié)構(gòu)）結(jié)合，滅活凝血酶。由于阿加曲班分子量小，它能進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)

6、合的凝血酶。其作用特點(diǎn)為:(1)直接滅活凝血酶(Ⅱa因子)的活性，對(duì)凝血酶的產(chǎn)生沒有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶;(2)不但滅活液相凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結(jié)合了的凝血酶;(3)阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生;(4)治療劑量下對(duì)血小板功能無影響，不導(dǎo)致血小板減少癥;(5)具有良好的劑量-反應(yīng)關(guān)系，效果和安全性可以預(yù)測;(6)與部分凝血活酶時(shí)間(APTT)或者活化凝血時(shí)間(ACT)相關(guān)性良好;(7)不產(chǎn)生相關(guān)抗體;

7、(8)主要由肝臟代謝，腎功能損害患者無需調(diào)整用藥。目前阿加曲班已批準(zhǔn)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少及血栓癥、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、腦卒中溶栓、慢性動(dòng)脈閉塞癥、腸系膜上靜脈栓塞等血栓性疾病。體內(nèi)外研究表明，它還抑制凝血酶的其他作用，如可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥過程及血管成形術(shù)后的再狹窄等。顯示了其廣闊的應(yīng)用前景。
　　 本研究通過血管彩超動(dòng)態(tài)觀察患肢血管血流、管徑、血栓的變化，觀察臨床療效及并發(fā)癥，探索應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療急性創(chuàng)傷性深

8、靜脈血栓的價(jià)值。觀察應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療急性創(chuàng)傷性深靜脈血栓可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及毒副反應(yīng)，探索該治療措施的安全性。
　　 方法:
　　 1.1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
　　 診斷標(biāo)準(zhǔn):
　　 ①患肢腫脹、疼痛發(fā)熱、皮溫增高，股三角區(qū)或小腿有明顯壓痛，Homan征陽性，腫脹嚴(yán)重者可導(dǎo)致肢體供血障礙而出現(xiàn)青腫等;
　　 ②下肢靜脈彩超示病變的深靜脈管腔內(nèi)有實(shí)質(zhì)性回聲，部分或全部占據(jù)血管腔;
　　

9、③排除急性動(dòng)脈栓塞、急性淋巴管炎、下肢損傷性血腫等疾病。
　　 納入標(biāo)準(zhǔn):符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)且滿足以下條件的患者作為研究對(duì)象:
　　 ①合并有下肢骨折，受傷在時(shí)間在一周內(nèi)，血栓局限于下肢、僅適宜于抗凝溶栓治療者;
　　 ②無明顯抗凝禁忌的患者;無明顯肝腎功能損害者;
　　 ③年齡小于60歲;
　　 ④無近期內(nèi)出血性疾病病史。
　　 排除標(biāo)準(zhǔn):
　　 ①合并心腦血管、肝、腎等嚴(yán)重并發(fā)癥

10、者;
　　 ②妊娠期或哺乳期婦女;
　　 ③精神疾病患者;
　　 ④各種血液疾病患者，以及近2周內(nèi)有活動(dòng)性出血者;
　　 ⑤2月內(nèi)過腦中風(fēng)或顱內(nèi)有病灶者;
　　 ⑥2周內(nèi)有過大手術(shù)、器官活檢術(shù)或較大創(chuàng)傷而疑有內(nèi)出血者;
　　 ⑦未得到控制的高血壓患者;
　　 ⑧伴發(fā)亞急性心內(nèi)膜炎或左心有附壁血栓者;
　　 ⑨符合納入標(biāo)準(zhǔn)或資料不全影響判斷者。
　　 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患

11、者分組后，治療前性患肢血管彩超及血液學(xué)指標(biāo)檢查，作為對(duì)照，按統(tǒng)一方法、由同一組檢查者進(jìn)行，建立研究對(duì)象。
　　 1.2.抗凝溶栓治療方法
　　 1.2.1.研究組
　　 ①抗凝:阿加曲班注射液20mg+氯化鈉注射液250ml稀釋，于3h靜脈滴注完畢，bid，共2周。
　　 ②溶栓:UK30萬U加入0.9％氯化鈉注射液500ml經(jīng)患肢足背淺靜脈微量泵滴入，并在踝上10cm扎止血帶。1次/d，共2周。

12、　　 ③祛聚:腸溶阿司匹林50mg口服，bid，直至出院后6個(gè)月。
　　 ④一般治療:主要為臥床休息和抬高患肢。DVT發(fā)病初期栓子極易脫落，為防止肺栓塞，需絕對(duì)臥床休息?；贾鹗軌?，忌做熱敷，不可按摩或做運(yùn)動(dòng)?；贾Ц呶恢靡烁哂谛呐K平面20cm～30cm，膝關(guān)節(jié)放于5°～10°以利靜脈回流，減輕水腫、疼痛。治療10d左右開始穿彈力襪下床活動(dòng)。
　　 1.2.2.對(duì)照組
　　 ①抗凝治療:低分子肝素鈣5000U，

13、皮下注射，bid，2周。
　　 ②溶栓:UK30萬U加入0.9％氯化鈉注射液500ml經(jīng)患肢足背淺靜脈微量泵滴入，并在踝上10cm扎止血帶。1次/d，共2周。
　　 ③祛聚:腸溶阿司匹林50mg口服，bid,直至出院后6個(gè)月。
　　 ④一般治療:主要為臥床休息和抬高患肢。DVT發(fā)病初期栓子極易脫落，為防止肺栓塞，需絕對(duì)臥床休息?；贾鹗軌?，忌做熱敷，不可按摩或做運(yùn)動(dòng)?；贾Ц呶恢靡烁哂谛呐K平面20cm～30cm，

14、膝關(guān)節(jié)放于5°～10°以利靜脈回流，減輕水腫、疼痛。治療10d左右開始穿彈力襪下床活動(dòng)。
　　 1.3.觀察內(nèi)容及檢測指標(biāo)
　　 1.3.1.臨床檢查
　　 每日檢查以下內(nèi)容:
　　 ①臨床療效:除調(diào)查患者主觀癥狀外，行肢體周徑差:雙下肢膝上（髕骨上）15cm和膝下（髕骨下）15cm處周徑測量，計(jì)算患肢與健側(cè)肢體周徑差。正常人雙側(cè)肢體周徑差低于1cm。
　　 ②并發(fā)癥:觀察有無呼吸困難、咯血等肺栓

15、塞表現(xiàn)，并觀察有無頭痛、嘔吐等顱內(nèi)出血表現(xiàn)。
　　 ③不良反應(yīng):復(fù)查尿常規(guī)、大便潛血等指標(biāo)，用藥期有無過敏、皮膚黏膜及其他部位出血等。
　　 1.3.2.彩色多普勒檢查
　　 分別于治療前、治療后第1、3、7、10、14d行彩超檢查。觀察下肢深靜脈管徑、血流、血栓位置大小變化及血管再通情況。
　　 1.4.療效判定標(biāo)準(zhǔn)
　　 療效判定標(biāo)準(zhǔn):
　　 ①痊愈:無下肢疼痛，下肢腫脹完全消失;治療

16、后患側(cè)肢體周徑與健側(cè)相差小于2cm;彩超檢查提示下肢深靜脈壁光滑，管徑正常。
　　 ②顯效:久立后下肢脹痛及腫脹明顯減輕;治療前、后患肢小腿周徑縮小大于2cm;彩超檢查提示下肢深靜脈有血流信號(hào)。
　　 ③有效:下肢脹痛及腫脹均有一定程度減輕;治療前、后患肢小腿周徑縮小大于2cm;彩超檢查提示下肢深靜脈無血流信號(hào)。
　　 ④無效:下肢脹痛明顯，腫脹未減輕;治療前、后患肢小腿周徑縮小小于2cm;彩超檢查提示下肢深靜脈

17、無血流信號(hào)。
　　 1.5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以((x)±s)表示，治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組之間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組之間組間比較采用x2檢驗(yàn)。治療后兩組間的療效與彩色多普勒超聲檢查結(jié)果的比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 研究組及治療組總顯效率分別為100％和