匹伐他汀協(xié)同地塞米松加重動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展.pdf

1、心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一，動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗塞等心血管疾病的主要病理。其病變過程主要包括巨噬細(xì)胞積累脂質(zhì)形成脂質(zhì)條紋，進(jìn)一步形成富含脂質(zhì)的壞死核心和纖維帽，隨后壞死核心擴(kuò)大、纖維帽變薄，最終斑塊破裂，內(nèi)含物釋放形成血栓，并導(dǎo)致血管阻塞。巨噬細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化病變過程的每一階段均存在著密切的關(guān)系，因而成為治療該疾病的重要靶點(diǎn)。
　　脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白FABP4作為脂肪酸的載體蛋白，參與脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)及

2、代謝過程，主要存在于成熟脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中。FABP4的表達(dá)往往與脂代謝、糖代謝等過程相關(guān)。FABP4能夠增加脂類聚集，加重炎癥反應(yīng)，抑制血管生成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，降低斑塊穩(wěn)定性。
　　他汀類藥物是一類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成途徑限速酶減少膽固醇的合成，具有顯著的降脂效果，還具有抑制炎癥反應(yīng)、減少單核/巨噬細(xì)胞的遷移和黏附、阻止細(xì)胞外基質(zhì)降解、減弱血栓效應(yīng)等作用，是治療冠心病的主要

3、藥物。地塞米松則是一類用于治療哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥疾病的糖皮質(zhì)激素類藥物，其主要功能是抗炎、抑制增殖。
　　此前，我們的體外實(shí)驗(yàn)證明他汀類藥物協(xié)同地塞米松誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中FABP4的表達(dá)。然而，這一協(xié)同作用是否能夠在體內(nèi)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展仍未見報(bào)道。本篇論文中，我們給8周大的apoE-/-小鼠分別喂食含匹伐他汀或地塞米松或同時(shí)含有兩種藥物的高脂食物約16周后，完整分離主動(dòng)脈并觀察斑塊的形成情況，發(fā)現(xiàn)匹伐他汀可減少主動(dòng)脈

4、斑塊的形成，地塞米松則在一定程度上促進(jìn)斑塊形成，而兩種藥物同時(shí)喂食可以加重主動(dòng)脈斑塊的形成，并且誘導(dǎo)斑塊區(qū)域巨噬細(xì)胞中FABP4的表達(dá)。共處理組血清中總膽固醇水平特別是低密度脂蛋白膽固醇水平上升，并且在VVG染色實(shí)驗(yàn)中觀察到斑塊中膠原含量下降，纖維帽變薄，這表明匹伐他汀和地塞米松共處理加強(qiáng)了斑塊的不穩(wěn)定性，主要表現(xiàn)為脂質(zhì)壞死核心的持續(xù)擴(kuò)大和纖維帽的不斷變薄。另外，我們還觀察了喂食兩種藥物對(duì)小鼠肝臟的影響，這兩種藥物同時(shí)使用并不影響小鼠的

5、肝體比，也不會(huì)造成嚴(yán)重的肝損傷，還能在一定程度上降低肝臟中甘油三酯的累積。
　　綜上所述，本篇論文首次通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了他汀類藥物協(xié)同地塞米松促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。他汀類藥物和地塞米松組合應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成增多和穩(wěn)定性減弱，即這兩種藥物組合使用會(huì)造成較為嚴(yán)重的促動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的副作用。因此，在臨床上治療同時(shí)患有動(dòng)脈粥樣硬化疾病和慢性炎癥疾病的病人時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用他汀類藥物和地塞米松藥物，我們的研究為此提供了