慢性前列腺炎病理生理模式圖假說及血—前列腺屏障功能重建的大鼠實驗研究.pdf

1、前列腺炎是一個非常常見的疾病，困擾著2％～10％的男性。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）I型和II型前列腺炎是由明確的前列腺感染造成，IV型前列腺炎是無癥狀型前列腺炎。有癥狀患者中絕大部分是III型前列腺炎或稱慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征（CP/CPPS）。CP/CPPS的病因尚不清楚。前列腺液中的白細胞，作為傳統(tǒng)意義上的炎癥標(biāo)志物，與盆腔痛這一主要癥狀并無相關(guān)性。就細胞因子而言，已發(fā)現(xiàn)了增多的促炎因子的和減少的抗炎因子間的不平衡，一些

2、研究還發(fā)現(xiàn)這種不平衡與盆腔痛之間具有一定的相關(guān)性。在某些男性身上，這種細胞因子間的不平衡可能源于細胞因子基因位點的多態(tài)性。前列腺炎的發(fā)病機制可能包含了自身免疫反應(yīng)過程，有實驗證據(jù)表明這一過程受性激素影響。最近的研究提示雄激素受體可能存在缺陷。前列腺炎癥狀甚至可能并不是源自前列腺。盆腔痛還與神經(jīng)生長因子存在相關(guān)性，而后者與神經(jīng)源性炎癥和中樞致敏有關(guān)。最后，精神壓力可以造成相當(dāng)程度的生化改變并影響其它病理生理過程。前列腺正常菌群在引發(fā)炎癥反

3、應(yīng)過程中的作用受到了再次關(guān)注。大多數(shù)研究者相信，CP/CPPS癥狀可能源自精神因素、免疫機能障礙、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用。我們只知道感染或創(chuàng)傷觸發(fā)了一個炎癥過程，進而形成了一個不依賴于原發(fā)致病因子的一個炎癥惡性循環(huán)。但至今為止，尚無研究者嘗試建立一個完整的慢性前列腺炎病理生理模式圖。這是前列腺炎研究的瓶頸。我們嘗試建立了一個完整的慢性前列腺炎病理生理模式圖。進而，我們又通過CAP大鼠模型驗證了本模式圖中的一個關(guān)鍵性步驟，并探索了

4、一種重建CAP大鼠血-前列腺屏障功能的有效方法。研究內(nèi)容如下：
　　目的：建立一個完整的慢性前列腺炎病理生理模式圖；研究CAP大鼠前列腺中內(nèi)膜屏障抗原（EBA，亦稱血-腦屏障抗原）的分布特點和免疫抑制治療前后的變化；研究美帕曲星聯(lián)合非那雄胺在重建CAP大鼠模型血-前列腺屏障方面的療效。
　　方法：生物醫(yī)學(xué)專業(yè)文獻之間存在著隱含聯(lián)系，雖然它們之間并無直接的引用和被引用關(guān)系，但通過一些參數(shù)可以產(chǎn)生聯(lián)系。這種參數(shù)組合起來可以產(chǎn)生新

5、的推論，而后者是無法直接從上述個別的文獻中直接得到的。SwansonDR教授描述了一種有助于確認（與某些文獻）具有邏輯相關(guān)性的其它非相關(guān)文獻的模型和在線搜索策略。利用這種方法，我們回顧分析了美國國立醫(yī)學(xué)圖書館的PubMed數(shù)據(jù)庫中2000年至2008年的文獻。內(nèi)膜屏障抗原（EBA）是由大鼠腦屏障血管內(nèi)膜細胞特異性表達的一種蛋白。這一蛋白被認為是“屏障蛋白”并且被看作是血-腦屏障完整性的標(biāo)志物。利用成年Sprague-Dawley大鼠，采

6、用去勢后苯甲酸雌二醇0.25mg/kg.d皮下注射4周的方法誘導(dǎo)成功CAP模型。利用免疫組織化學(xué)方法，我們研究了CAP大鼠前列腺中EBA的分布特點和免疫抑制治療前后的變化。在另一個實驗中，40只CAP模型大鼠被隨機分為4組：空白對照組、吲哚美辛治療組、美帕曲星聯(lián)合非那雄胺治療組和安慰劑組。藥物干預(yù)時間為四周。治療后，取前列腺組織進行常規(guī)病理學(xué)分析。
　　結(jié)果：我們在不同研究領(lǐng)域?qū)ふ谊P(guān)于血-前列腺屏障的理論及實驗證據(jù)并提出了完整的血

7、-前列腺屏障的概念。進而在“血-前列腺屏障”這一概念的基礎(chǔ)上建立了完整的慢性前列腺炎病理生理模式圖。我們發(fā)現(xiàn)EBA在大鼠睪丸網(wǎng)、前列腺背外側(cè)葉腺管上皮的連續(xù)性強烈表達，在腹側(cè)葉、精囊腺、凝集腺上皮細胞也有少量分布。在CAP大鼠模型中，EBA表達消失。然而在免疫抑制治療后，前列腺腺管上皮細胞重新表達了EBA。在另外一個實驗中，吲哚美辛顯著減少了前列腺內(nèi)炎細胞浸潤。美帕曲星聯(lián)合非那雄胺治療未能對前列腺間質(zhì)炎細胞浸潤發(fā)揮作用，但是阻止了炎細胞

8、向前列腺腺管內(nèi)的滲透。
　　結(jié)論：我們相信，血-前列腺屏障是客觀存在的，而且在前列腺炎的發(fā)病機制中扮演著關(guān)鍵性的角色。在血-前列腺屏障這一概念的基礎(chǔ)上我們建立了完整的慢性前列腺炎病理生理模式圖?；诘谝粋€實驗，我們可以知道自身免疫性前列腺炎可以破壞血-前列腺動態(tài)屏障，而且這種破壞是可逆性的。這個結(jié)果證實了我們的慢性前列腺炎病理生理模式圖中的一個重要環(huán)節(jié)。第二個實驗表明美帕曲星聯(lián)合非那雄胺重建了CAP大鼠前列腺腺管上皮（血-前列腺屏