臨床試驗電子化數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析系統(tǒng)的開發(fā)及應(yīng)用.pdf

1、研究背景:
　　 統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中的作用已經(jīng)被廣大臨床工作者認(rèn)可，無論是研究設(shè)計、數(shù)據(jù)收集，還是統(tǒng)計分析，統(tǒng)計學(xué)已經(jīng)滲入到臨床試驗的各個環(huán)節(jié)。臨床試驗的規(guī)范化建設(shè)是通過在臨床試驗各個階段實施具體的標(biāo)準(zhǔn)化措施，從而保證臨床試驗結(jié)果的真實可靠。國內(nèi)外政府部門均已認(rèn)識到規(guī)范化的重要性，紛紛出臺了多項法規(guī)，對臨床試驗的各項操作提出了原則性要求，各行業(yè)協(xié)會也公布了一系列與臨床試驗相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化操作指南，為實施具體臨床試驗提供了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。<

2、br>　　 隨機化分組是臨床試驗研究設(shè)計階段臨床研究者必須面臨的一個問題。隨機化分組的方法研究表明，傳統(tǒng)的隨機化方法越來越無法滿足需求。動態(tài)隨機化法和中央隨機化分組系統(tǒng)越來越受到重視，成為控制預(yù)后因素的重要手段。動態(tài)隨機化算法中最小化法和動態(tài)均衡隨機化法在控制預(yù)后因素方面的側(cè)重點不同，最小化法在處理各預(yù)后因素重要性相同時的均衡性效果較好，而動態(tài)均衡隨機化法則在各預(yù)后因素重要性等級不等時，能較好控制均衡性。如何將兩者有效結(jié)合，充分發(fā)揮各

3、自的優(yōu)越性，取得最優(yōu)化的隨機化效果，值得統(tǒng)計人員進一步深入探討。
　　 臨床試驗數(shù)據(jù)管理的目的在于把來自受試對象的數(shù)據(jù)迅速、完整、準(zhǔn)確地記錄在案，同時記錄所有涉及數(shù)據(jù)管理各個步驟的操作，從而有利于對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施過程進行監(jiān)督與檢查。國內(nèi)外運用電子數(shù)據(jù)捕獲技術(shù)(EDC)開發(fā)了不少電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對如何科學(xué)地管理臨床數(shù)據(jù)的獲取、錄入、核查、鎖定、導(dǎo)出等工作進行了有益的嘗試。目前，國外開發(fā)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)由于語言和價格的原因，在

4、國內(nèi)的應(yīng)用受到限制。而國內(nèi)開發(fā)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)則功能上或多或少存在一些缺陷，尤其是數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化問題還沒有得到很好地解決。CDISC標(biāo)準(zhǔn)越來越受到政府和研究機構(gòu)的重視，被視為解決數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化問題的最好方法。國內(nèi)在這方面的研究起步比較晚，需要統(tǒng)計人員不斷進行研究和實踐。
　　 統(tǒng)計分析是整個臨床試驗中必不可少的一項重要工作，是判斷藥物的療效和安全性的重要依據(jù)。國內(nèi)外對統(tǒng)計分析的方法和內(nèi)容均有相應(yīng)的法規(guī)文件和指導(dǎo)指南，這些法規(guī)和指南具有

5、較強的原則性，對統(tǒng)計報告形式未作明確規(guī)定。國內(nèi)外統(tǒng)計工作人員根據(jù)本單位特點，編制了一系列統(tǒng)計報告模板及其相應(yīng)的宏程序，用于完成符合要求的統(tǒng)計分析報告。國外很多大型企業(yè)均開發(fā)了統(tǒng)計分析系統(tǒng)，用于標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)計分析過程。國內(nèi)統(tǒng)計分析工作大多有統(tǒng)計人員獨立完成，缺乏必要的監(jiān)督和質(zhì)量控制。開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)計分析模板及其相應(yīng)宏程序，利用網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對統(tǒng)計分析過程進行必要的監(jiān)督和管理，是當(dāng)今國內(nèi)統(tǒng)計工作者關(guān)注并需要解決的問題。
　　 研究目的:

6、　　 根據(jù)國內(nèi)外臨床試驗規(guī)范化操作的法規(guī)和指南，結(jié)合臨床試驗常用的設(shè)計類型，以及我國臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析方面的實際情況，開發(fā)適用于國內(nèi)臨床試驗工作的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析系統(tǒng)。將動態(tài)均衡隨機化分組方法、CDISC數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計分析程序編程運行過程網(wǎng)絡(luò)化實現(xiàn)等新興理念融入本研究的臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和統(tǒng)計分析系統(tǒng)中，為國內(nèi)臨床試驗的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和統(tǒng)計分析系統(tǒng)的開發(fā)應(yīng)用提供參考和借鑒，為提高我國數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析規(guī)范化水平探索一條確實可

7、行、高效可靠的發(fā)展之路。
　　 研究方法:
　　 通過文獻檢索熟悉掌握臨床試驗中央隨機化分組、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析的規(guī)范和要求，結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)采集的過程，將中央隨機化分組和收集受試對象數(shù)據(jù)的操作流程整合為一個電子化臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，實現(xiàn)基于網(wǎng)絡(luò)操作的隨機分組和臨床試驗數(shù)據(jù)采集及核查的電子化管理；依據(jù)國際規(guī)范和國內(nèi)法規(guī)要求，編制規(guī)范化統(tǒng)計圖表模版，并編制每個模版的SAS宏程序，實現(xiàn)基于網(wǎng)絡(luò)編寫運行SAS程序的統(tǒng)計分析系

8、統(tǒng)，完成統(tǒng)計分析過程的電子化操作流程，保證臨床試驗統(tǒng)計分析的標(biāo)準(zhǔn)化管理。
　　 研究結(jié)果:
　　 1、結(jié)合最小化法和動態(tài)均衡隨機化法兩種動態(tài)隨機算法，開發(fā)了中央隨機化分組系統(tǒng)。本系統(tǒng)隨機化分組方法的基本思想是：對研究中重要性等級不同的預(yù)后因素，采用動態(tài)均衡隨機化法保證各治療組在重要性等級高的預(yù)后因素優(yōu)先獲得均衡性，采用最小化法保證各治療組在重要性等級相同的預(yù)后因素上總體分配的均衡性。本系統(tǒng)還考慮多種特定情況下隨機化分組的

9、實施方法，包括：剩余藥物中某藥物無貨情況、多個治療組情況、各治療組例數(shù)不等的情況等。
　　 2、開發(fā)了臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。本系統(tǒng)采用CDISC標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，并運用系統(tǒng)模塊庫管理eCRF所需檢查指標(biāo)，可通過系統(tǒng)模塊庫中的模塊和元素，輕松設(shè)置eCRF界面。采用“單份錄入”和“雙份錄入”兩種錄入方法，在雙份錄入方式時采用即時比對的方法保證數(shù)據(jù)的一致。設(shè)置三種核查方式：“邏輯條件核查”、“源數(shù)據(jù)核查”和“手工核查”，并通過疑問的發(fā)

10、送、接收、回答和確認(rèn)來保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性?？蓪CRF、疑問表和數(shù)據(jù)進行導(dǎo)出，便于審核與統(tǒng)計分析。所有工作完成后，可對數(shù)據(jù)進行鎖定。
　　 3、依據(jù)國內(nèi)外對統(tǒng)計分析的要求，編制了一系列滿足不同統(tǒng)計分析內(nèi)容的統(tǒng)計表模板，并研制了相應(yīng)的SAS宏程序，保證統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化。開發(fā)了臨床試驗統(tǒng)計分析系統(tǒng)，實現(xiàn)了SAS程序的網(wǎng)絡(luò)化編輯、運行以及雙份統(tǒng)計表的比對，保證統(tǒng)計分析結(jié)果的可靠性。同時，便于對統(tǒng)計分析過程進行監(jiān)督和質(zhì)量控制。