葉酸受體靶向的多功能殼聚糖納米載體用于抗腫瘤和成像研究.pdf

1、隨著腫瘤的發(fā)生率與死亡率日漸增加，腫瘤的預(yù)防、診斷以及針對(duì)性治療正被人們時(shí)刻關(guān)注著，各種研究治療的方式和手段也正日益改善腫瘤的療效。目前應(yīng)用在臨床治療上的最主要手段仍然還是傳統(tǒng)化療藥物治療，但如何提高藥物在靶點(diǎn)的有效性和降低藥物副作用一直是實(shí)踐中的難題；而現(xiàn)代生物治療（基因療法）是一種治療腫瘤的新手段，因其抑制腫瘤能力強(qiáng)，可從源頭控制癌細(xì)胞基因、減少產(chǎn)生腫瘤形成相關(guān)分子等特點(diǎn)，受到越來(lái)越多的關(guān)注。當(dāng)然臨床使用中也面臨巨大的挑戰(zhàn)，主要是因

2、為其輸送效率低，穩(wěn)定性差，容易被體內(nèi)的酶或者其他物質(zhì)降解，難以發(fā)揮功效。那么構(gòu)建一種安全且能攜載不同作用機(jī)制的藥物/基因復(fù)合載體，提供多種治療手段，勢(shì)必將幫助進(jìn)一步提高腫瘤治療能力。
　　本論文通過(guò)構(gòu)建葉酸和異硫氰酸熒光素共修飾的殼聚糖(FA-CS-FITC)，同時(shí)攜載化療藥物阿霉素(DOX)和碳量子點(diǎn)(C-Dots)，表面吸附上與抑制腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的VEGF shRNA，將化療和基因治療相結(jié)合，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。復(fù)合載體FA

3、-CS-FITC大小約為100nm，表面Zeta電位高達(dá)+24.7mV，具有良好的生物相容性、穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，能夠高效攜載阿霉素（載藥率14.1％）；同時(shí)C-Dots包裹進(jìn)復(fù)合載體后也可以在多種溶劑中保持穩(wěn)定性，而且由于殼聚糖本身的pH響應(yīng)能力，還可以在酸性環(huán)境下穩(wěn)定釋放；將VEGF shRNA吸附在納米復(fù)合物上后，既能有效保護(hù)不被體內(nèi)的多種酶降解，同時(shí)也可以在離子富集的環(huán)境下釋放出來(lái)。生物學(xué)研究結(jié)果表明，在聯(lián)合藥物和基因治療后對(duì)HeLa

4、腫瘤細(xì)胞的抑制率48h可以達(dá)到74%，同時(shí)藥物和基因雙重治療促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡的發(fā)生；葉酸分子給復(fù)合粒子提供更高的靶向能力，可以有效提高載體被細(xì)胞內(nèi)吞。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)合納米粒子在治療細(xì)胞的同時(shí)，還可以利用量子點(diǎn)的熒光光學(xué)特性對(duì)細(xì)胞進(jìn)行示蹤與定位，進(jìn)行光學(xué)成像和示蹤研究。
　　本文研究表明復(fù)合納米藥物 FA-CS-FITC(DOX/C-Dots)/VEGF shRNA具有很好的協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高腫