腫瘤抑制基因p53的動力學(xué)研究.pdf

1、當(dāng)細胞基因組的完整性受到威脅時，細胞的命運在一定程度上取決于由p53腫瘤抑制蛋白所傳遞的信號。實驗發(fā)現(xiàn)，p53蛋白可對細胞內(nèi)外的各種刺激如γ射線、紫外線、電離輻射以及與具有氧化性的自由基反應(yīng)等各種理化因素造成的DNA損傷、組織缺氧等作出反應(yīng)，進而激活并調(diào)節(jié)其下游基因，使細胞周期停滯，對受損的DNA進行修復(fù)；如果當(dāng)DNA損傷過重而無法修復(fù)時，便會啟動細胞凋亡程序。不論p53作出何種響應(yīng)，都有效地控制了細胞的無限增殖，從而達到抑制腫瘤生成的

2、目的。 癌基因Mdm2是腫瘤抑制基因p53的重要負(fù)調(diào)控子，對于調(diào)節(jié)p53的水平、維持生命體的穩(wěn)定起著極其重要的作用。P53可誘導(dǎo)Mdm2基因的表達，而Mdm2基因的表達產(chǎn)物Mdm2 蛋白又反過來對p53實施負(fù)調(diào)控，于是形成了一個基于蛋白水平的p53-Mdm2負(fù)反饋環(huán)。P53和Mdm2分別屬于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的兩個重要節(jié)點，它們兩者之間所形成的負(fù)反饋環(huán)是該網(wǎng)絡(luò)的核心部分。本文研究的重點就是p53的動力學(xué)問題。 為簡單起見，本

3、文只限于討論單個活細胞中p53的動力學(xué)問題，其主要工作體現(xiàn)在第三章和第四章。本文的研究工作從已有的p53三變量模型及其動力學(xué)方程出發(fā)，得到方程定態(tài)的解析解—定點，利用非線性動力學(xué)方法將非線性方程線性化，然后運用線性穩(wěn)定性定理和羅斯-霍維茲判據(jù)分析了定點的穩(wěn)定性。為了使系統(tǒng)更容易地產(chǎn)生振蕩，并考慮到p53與Mdm2相互作用的一些細節(jié)問題，我們在原來模型的基礎(chǔ)上引入了時間延遲，同時新增了兩個變量—具有活性的p53和信號。此外，為了控制p53

4、網(wǎng)絡(luò)的開啟與閉合，我們又引入了DNA損傷開關(guān)，從而建立了改進模型。當(dāng)DNA沒有受到損傷時，p53網(wǎng)絡(luò)閉合，因此系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài)；而當(dāng)DNA受到損傷時，p53網(wǎng)絡(luò)被打開，信號S被激活，系統(tǒng)就會以振蕩的形式對DNA損傷作出響應(yīng)。文章的最后，在一定的條件下我們將五個變量簡化為了三個變量，即無活性的p53、Mdm2和信號S，因此得到了簡化模型，而且簡化模型也能夠很容易地產(chǎn)生極限環(huán)振蕩。通過對簡化前后p53模型的動力學(xué)性質(zhì)進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們具