hERG鉀離子通道的藥物心臟毒性預(yù)測(cè)研究.pdf

1、hERG鉀離子通道是由人類果蠅相關(guān)基因（human ether-a-go-go-related gene）編碼的，hERG通道的失活可能致使心臟的QT間期延長(zhǎng)。由藥物的副作用引起的獲得性長(zhǎng)QT綜合癥也是某些候選藥物在臨床研究時(shí)面臨的一個(gè)難題。如果能在藥物開(kāi)發(fā)的早期過(guò)程中，利用計(jì)算模擬的相關(guān)技術(shù)來(lái)篩選并識(shí)別出潛在的hERG通道抑制劑，可以有效降低研發(fā)后期階段的成本和風(fēng)險(xiǎn)?；谟?jì)算預(yù)測(cè)hERG毒性的方法經(jīng)濟(jì)有效，因此也受到了越來(lái)越多的關(guān)注。

2、
　　在論文的第一部分，我們搜集了806個(gè)化合物構(gòu)成的hERG毒性相關(guān)數(shù)據(jù)集。隨后，采用使用樸素貝葉斯分類和遞歸分割（RP）方法建立了hERG毒性的分類模型。對(duì)于訓(xùn)練集，基于分子性質(zhì)及ECFP_8分子指紋的樸素貝葉斯分類模型取得了84.8％的準(zhǔn)確度；而對(duì)于測(cè)試集I（120個(gè)分子），使用留一法（LOO）交叉驗(yàn)證取得了85％的準(zhǔn)確度。兩個(gè)附加的測(cè)試集，WOMBAT-PK數(shù)據(jù)集預(yù)測(cè)精度達(dá)到89.4％，PubChem數(shù)據(jù)集預(yù)測(cè)集精度則為8

3、6.1％。此外，基于分子指紋的貝葉斯分類模型提供了一些hERG毒性相關(guān)的重要分子片段，這些分子片段為藥物設(shè)計(jì)中hERG毒性的優(yōu)化提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。
　　在論文的第二部分，構(gòu)建了多個(gè)hERG理論模型，并對(duì)得到的理論模型進(jìn)行了評(píng)估?；诶碚撚?jì)算得到的兩個(gè)hERG同源模型及文獻(xiàn)報(bào)道的一個(gè)同源模型，進(jìn)行了465個(gè)配體分子的分子對(duì)接計(jì)算。每個(gè)化合物的對(duì)接結(jié)果會(huì)產(chǎn)生多種可能的結(jié)合模式，基于對(duì)接得分選取了最佳的結(jié)合模型并以此對(duì)hERG抑制劑