hERG鉀離子通道的藥物心臟毒性預(yù)測研究.pdf

1、hERG鉀離子通道是由人類果蠅相關(guān)基因（human ether-a-go-go-related gene）編碼的，hERG通道的失活可能致使心臟的QT間期延長。由藥物的副作用引起的獲得性長QT綜合癥也是某些候選藥物在臨床研究時面臨的一個難題。如果能在藥物開發(fā)的早期過程中，利用計算模擬的相關(guān)技術(shù)來篩選并識別出潛在的hERG通道抑制劑，可以有效降低研發(fā)后期階段的成本和風(fēng)險。基于計算預(yù)測hERG毒性的方法經(jīng)濟有效，因此也受到了越來越多的關(guān)注。

2、
　　在論文的第一部分，我們搜集了806個化合物構(gòu)成的hERG毒性相關(guān)數(shù)據(jù)集。隨后，采用使用樸素貝葉斯分類和遞歸分割（RP）方法建立了hERG毒性的分類模型。對于訓(xùn)練集，基于分子性質(zhì)及ECFP_8分子指紋的樸素貝葉斯分類模型取得了84.8％的準(zhǔn)確度；而對于測試集I（120個分子），使用留一法（LOO）交叉驗證取得了85％的準(zhǔn)確度。兩個附加的測試集，WOMBAT-PK數(shù)據(jù)集預(yù)測精度達到89.4％，PubChem數(shù)據(jù)集預(yù)測集精度則為8

3、6.1％。此外，基于分子指紋的貝葉斯分類模型提供了一些hERG毒性相關(guān)的重要分子片段，這些分子片段為藥物設(shè)計中hERG毒性的優(yōu)化提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。
　　在論文的第二部分，構(gòu)建了多個hERG理論模型，并對得到的理論模型進行了評估。基于理論計算得到的兩個hERG同源模型及文獻報道的一個同源模型，進行了465個配體分子的分子對接計算。每個化合物的對接結(jié)果會產(chǎn)生多種可能的結(jié)合模式，基于對接得分選取了最佳的結(jié)合模型并以此對hERG抑制劑