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1、1. PAMAM G3通過(guò)AKT-TSC2—mTOR通路引起A549自噬性細(xì)胞死亡,并導(dǎo)致小鼠急性肺損傷。 聚酰胺—胺樹(shù)枝狀大分子納米材料(PAMAM dendrimer)是一種具有高度支化、對(duì)稱、呈輻射狀的大分子。它由中心核、內(nèi)層重復(fù)的分支亞單位以及表面的功能基團(tuán)組成。整代的PAMAM納米材料表面的功能基團(tuán)為氨基,半代的PAMAM納米材料表面的功能基團(tuán)為羧基。由于氨基帶有正電荷,整代的PAMAM常被用作載體,遞送DNA,進(jìn)行細(xì)
2、胞或生物體內(nèi)表達(dá)。然而,對(duì)于這些PAMAM材料的生物安全性卻了解甚少。 在本文中,測(cè)定了PAMAM G1—G8以及G3.5、G4.5、G5.5和G7.5對(duì)A549細(xì)胞的影響。發(fā)現(xiàn)從PAMAM G3開(kāi)始,到PAMAM G8均會(huì)引起A549細(xì)胞的死亡。而表面基團(tuán)為陰離子的半代PAMAM對(duì)A549的活性不會(huì)產(chǎn)生影響。對(duì)PAMAM G3引起的A549死亡進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)PAMAM G3引起的A549死亡不是通過(guò)凋亡通路,而是引起A549
3、自噬性細(xì)胞死亡。自噬的抑制劑3MA或是利用siRNA技術(shù)抑制自噬基因ATG6的表達(dá),可以有效地緩解PAMAM G3引起的A549細(xì)胞死亡。同時(shí),自噬性細(xì)胞死亡也在PAMAM G4、G5、G6、G7和G8引起的A549細(xì)胞死亡中扮演著重要角色。 同時(shí),對(duì)PAMAM G3引起的自噬性細(xì)胞死亡的信號(hào)通路進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)PAMAM G3可以通過(guò)AKT-TSC2—mTOR的信號(hào)通路引起A549發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。 而且,發(fā)現(xiàn)PAM
4、AM G3會(huì)導(dǎo)致小鼠死亡,引起小鼠急性肺損傷。而自噬的抑制劑3MA會(huì)有效地緩解PAMAM G3引起的小鼠死亡,改善小鼠急性肺損傷程度。說(shuō)明自噬在PAMAM G3引起的小鼠死亡中發(fā)揮著重要作用。 2. 表面為COOH修飾的單壁碳納米管引起A549發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。 碳納米管(Carbon NanoTubes,CNT)是碳原子之間形成化學(xué)鍵組成的管狀結(jié)構(gòu)。CNT通常有兩種形式:?jiǎn)伪谔脊?single—walled carb
5、on nanotubes,SWCNT),由一層碳原子網(wǎng)組成,直徑范圍0.6—2.4納米;多壁碳管(multi—walled carbon nanotubes,MWCNT),由多于一層的同圓心的單壁碳管套疊在一起形成,直徑范圍10-200納米。 由于其表面受到不同功能基團(tuán)所修飾,碳納米管可能會(huì)表現(xiàn)出截然不同的性質(zhì)。在本章中,發(fā)現(xiàn)表面功能基團(tuán)為COOH的單壁碳管會(huì)引起A549細(xì)胞發(fā)生自噬,并導(dǎo)致A549細(xì)胞死亡。而自噬的抑制劑3MA
6、會(huì)有效的抑制COOH單壁碳管引起的A549細(xì)胞死亡。 而且,發(fā)現(xiàn)COOH單壁碳管也會(huì)引起A549細(xì)胞中磷酸化AKT/總AKT,以及磷酸化mTOR/總mTOR的比值出現(xiàn)下調(diào),與PAMAM G3引起的A549細(xì)胞死亡有相同的信號(hào)通路。對(duì)COOH單壁碳管的進(jìn)一步研究仍在進(jìn)行之中。 3. 多壁碳納米管通過(guò)不依賴于caspase—3的途徑引起A549細(xì)胞凋亡。 本研究發(fā)現(xiàn)多壁碳管可以引起A549細(xì)胞的死亡,而且通過(guò)細(xì)胞流式
7、的方法判定多壁碳管可以引起A549細(xì)胞的凋亡。但是這種凋亡并不激活A(yù)549細(xì)胞的caspase—3的活性,同時(shí),caspase的光譜抑制劑Z—VAD—fmk對(duì)多壁碳管引起的細(xì)胞凋亡無(wú)緩解作用,說(shuō)明多壁碳管是通過(guò)一條不依賴于caspase—3的信號(hào)通路來(lái)引起A549細(xì)胞凋亡。 4. 刺突蛋白表達(dá)引起HEK293T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并干擾胰島素信號(hào)通路。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是分泌性或是膜定位蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾、折疊的場(chǎng)所。未折疊或是折疊錯(cuò)誤的
8、蛋白過(guò)量積累會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。有研究表明,全長(zhǎng)的刺突蛋白表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在本文中,發(fā)現(xiàn)刺突蛋白的S2片段(S681—1190)的表達(dá)是引起HEK293T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的原因。 而且,發(fā)現(xiàn)S2或全長(zhǎng)刺突蛋白的表達(dá)會(huì)干擾胰島素的信號(hào)通路,降低胰島素引起的磷酸化AKT/總AKT的比值。本文推測(cè)S2或全長(zhǎng)刺突蛋白表達(dá)引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是干擾胰島素信號(hào)的原因,相關(guān)的研究正在進(jìn)行之中。 5. 刺突蛋白中內(nèi)毒素的去除以及刺
9、突蛋白引起人外周血單核細(xì)胞的炎性因子的分析。 SARS冠狀病毒的感染可以引起患者體內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng),引起血液中炎性因子的升高。用最初表達(dá)的刺突蛋白刺激人外周血單核細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)可以引起大量TNF—a,IL-1β,IL—6以及IFN—γ的分泌。 經(jīng)內(nèi)毒素檢測(cè)試劑檢測(cè)后,本研究發(fā)現(xiàn)最初表達(dá)的刺突蛋白中含有大量的內(nèi)毒素。經(jīng)內(nèi)毒素去除柱去除其中的內(nèi)毒素后,內(nèi)毒素指標(biāo)合格的刺突蛋白也會(huì)引起人外周血單核細(xì)胞分泌TNF—a與IL—6,
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