苯并咪唑類氧釩配合物的合成、表征及對PTP1B抑制活性研究.pdf

1、進入21世紀，糖尿病的發(fā)病率增加比20世紀更為明顯，迄今為止還沒有徹底治療的有效方法。研究表明，糖尿病發(fā)病的關鍵因素是胰島素分泌不足和胰島素抵抗。隨著科學技術的進步，人們進一步深入了對胰島素細胞生理學和胰島素外周作用機制的研究，并成功揭示了一些尋找糖尿病藥物的新靶點，其中蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)由于對胰島素信號傳導具有負性調(diào)節(jié)作用，PTP1B的作用與糖尿病的發(fā)病及發(fā)展密切相關，所以備受關注。
　　PTP1B是蛋白酪氨酸磷

2、酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)家族中一員，在體內(nèi)各組織細胞中廣泛表達。PTP1B基因敲除小鼠實驗研究表明，缺失PTP1B小鼠的胰島素敏感性明顯增加，而且能明顯降低肥胖癥的患病幾率?？梢妼ふ襊TP1B的高活性抑制劑對糖尿病和肥胖癥治療有著重要的應用前景。
　　釩是人體所必需的微量元素之一，且釩化合物具有口服降糖作用。選擇有機化合物作為釩的配體，不僅可提高釩化合物的生物利用度，而且可增強或

3、改進有機物的活性，同時降低釩的毒性，從而成為近年來釩化學領域一個新的研究方向。類胰島素性質(zhì)釩配合物作為糖尿病治療劑是其中最令人矚目的一個方面，國內(nèi)外學者在此取得了卓有成效的結(jié)果。
　　苯并咪唑作為重要的結(jié)構(gòu)活性單元存在于許多抗癌、抗腫瘤、殺菌等藥物中以及生物體內(nèi)發(fā)揮著重要生理功能的生物大分子中;其獨特的π-共軛結(jié)構(gòu)，也使得它及其衍生物廣泛地應用于生物化學研究領域。
　　綜上所述，本課題選用了苯并咪唑類為配體進行設計和合成了一

4、系列釩氧配合物，表征了它們的晶體結(jié)構(gòu)，并對其配位特點、理化性能及對PTP1B的抑制活性進行了詳細地研究。
　　現(xiàn)將本文所做的主要工作概括如下:
　　1在查閱文獻的基礎上，合成6個苯并咪唑衍生物配體，即2-甲基苯并咪唑，1，2-二（2-苯并咪唑）-1，2-二羥基乙烷(L2)，N,N,N-三(2-甲基苯并咪唑)胺NTB(L3)，N,N,N',N'-四(2-苯并咪唑亞甲基)-1，2-乙二胺EDTB(L4)，N,N,N',N'-四（

5、2-苯并咪唑甲基）-1，4-二乙氨基乙二醚EGTB(L5)，N,N,N',N",N"-五(2-苯并咪唑甲基)-二乙三胺DTPB(L6)。與VOSO4作用得到了6個配合物，即[VO(L1)(H2O)4]VO4·H2O，[VO(L2)]2(HSO4)·(2CH3OH),[VO(L3)]SO4·3H2O,[VO(L4)]SO4·(0.5CH3OH)·6H2O,[(VO)2(L5)(H2O)2](SO4)2，[(VO)3(SO4)2(L6)]S

6、O4。配合物用元素分析、紅外光譜、ESR、電噴霧質(zhì)譜及晶體衍射等方法對配體及配合物的結(jié)構(gòu)進行了充分表征。EPR圖譜分析可知配合物4、5和6都均為四價釩化合物，釩離子的電子組態(tài)為d1;電噴霧質(zhì)譜圖，進一步證實了配合物2、3和4的分子結(jié)構(gòu)和其穩(wěn)定性;X-射線晶體衍射顯示配合物[VO(EDTB)]2(SO4)2·(CH3OH)·7H2O結(jié)晶為三斜晶系，空間群P-1，a=14.757(3)(A),b=14.772(3)(A),c=19.151(

7、3)(A);α=100.253(4)°,β=109.076(3)°,γ=90.564(3)°;Z=4，R1=0.066。釩(Ⅳ)離子配位構(gòu)型為五配位畸形四方錐結(jié)構(gòu)。
　　2研究了上述配體及氧釩配合物對蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制作用。實驗結(jié)果表明，部分配體及所有氧釩配合物對PTP1B酶都具有抑制活性。其中配體的半數(shù)抑制濃度IC50值在10-4-10-5M數(shù)量級范圍內(nèi)。釩配合物的抑制活性明顯高于配體的抑制活性，其中半數(shù)抑制濃度IC50