PTP1B抑制劑的合成及體外活性檢測(cè).pdf

1、研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)共同來(lái)調(diào)節(jié)人體內(nèi)蛋白酪氨酸殘基的磷酸化水平。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)屬于蛋白酪氨酸磷酸酶家族。相關(guān)研究顯示，蛋白酪氨酸磷酸酶1B具有拮抗胰島素和瘦素信號(hào)通路的作用。因此，PTP1B從發(fā)現(xiàn)至今一直被作為治療2型糖尿病和肥胖癥的靶點(diǎn)。由于PTP1B抑制劑對(duì)蛋白酪氨酸磷酸酶選擇性較差，及抑制劑本身理化性質(zhì)的限制，目前只有兩個(gè)PTP1B小分子抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階

2、段。開發(fā)新的特異性的PTP1B抑制劑仍然具有廣闊的前景。
　　PTP1B蛋白結(jié)構(gòu)包含有一個(gè)高度同源性的催化活性位點(diǎn)和一個(gè)非催化活性位點(diǎn)(site2)。近年來(lái)報(bào)道的PTP1B抑制劑都包含有酸性基團(tuán)、芳環(huán)中心和疏水基團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)室以化合物C為模板化合物，最終設(shè)計(jì)出來(lái)了結(jié)構(gòu)新穎的蛋白酪氨酸類似物1和2。經(jīng)過(guò)Negish偶聯(lián)、亞磺酰亞胺烯醇式不對(duì)稱加成及Dess-Martin氧化等11步反應(yīng)成功合成出了兩個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，目

3、標(biāo)化合物1對(duì)人重組PTP1B的半抑制濃度IC50為54.17μM，目標(biāo)化合物2的IC50值為68.22μM。
　　為了進(jìn)一步了解化合物的抑制作用，我們對(duì)目標(biāo)化合物1和2進(jìn)行了分子對(duì)接研究。通過(guò)分子對(duì)接模型，可以看出化合物1的苯乙酰胺部分和雙羰基羧酸部分進(jìn)入了PTP1B催化活性區(qū)域，形成了六個(gè)氫鍵，在催化活性區(qū)域鄰近位置形成了三個(gè)氫鍵;化合物2的噻唑乙酰胺和雙羰基羧酸部分都進(jìn)入了PTP1B的催化活性區(qū)域，并形成了五個(gè)氫鍵，在催化活性