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1、定位與各種性狀和疾病相關(guān)的基因是人類(lèi)遺傳最重要的研究領(lǐng)域之一,其中一個(gè)主要的研究是檢測(cè)與數(shù)量性狀有關(guān)的位點(diǎn),即數(shù)量性狀位點(diǎn)(QTL)。QTL的定位可以基于群體分布的上極端樣本和下極端樣本的標(biāo)記基因或單體型頻率差,即選擇基因型的方法實(shí)現(xiàn),但這種方法并不是一致最有效的。而增大極端樣本中標(biāo)記基因或單體型頻率的差有可能提高QTL定位的精確性。申農(nóng)(Shannon)熵,一個(gè)典型的頻率的非線性函數(shù),可以增大極端樣本中標(biāo)記基因頻率的差。本學(xué)位論文基于
2、熵理論,提出了利用群體的極端樣本和稠密分子標(biāo)記高解析度定位QTL的兩階段分析過(guò)程。 在第一階段,本學(xué)位論文擴(kuò)充了對(duì)疾病基因進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)量TPE到數(shù)量性狀,得到了一個(gè)對(duì)QTL進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)量TQPE。統(tǒng)計(jì)量TQPE比較了群體分布中上極端樣本和下極端樣本的標(biāo)記單體型頻率熵。為了調(diào)查統(tǒng)計(jì)量的可行性和有效性,通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬,本學(xué)位論文考察了統(tǒng)計(jì)量TQPE的分布和I型錯(cuò)誤率,以及在不同參數(shù)和群體抽樣策略下的檢驗(yàn)功效。I型
3、錯(cuò)誤率接近設(shè)定值α=0.05,在多數(shù)情形下,檢驗(yàn)功效達(dá)到90%以上。TQPE的檢驗(yàn)功效隨著樣本大小和遺傳率的增大而增大,當(dāng)樣本選擇閾值更嚴(yán)格時(shí),檢驗(yàn)功效也越大,而加性遺傳模型時(shí)的檢驗(yàn)功效總體比顯性遺傳模型和隱性遺傳模型時(shí)的檢驗(yàn)功效要高。最后,一個(gè)基于血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因的10個(gè)SNPs單體型頻率的模擬研究證實(shí)了該統(tǒng)計(jì)量的可行性。優(yōu)良的結(jié)果表明統(tǒng)計(jì)量TQPE在QTL關(guān)聯(lián)分析中具有可行性和有效性。 假定在第一階段的關(guān)聯(lián)分析
4、中得到陽(yáng)性結(jié)果,獲得一個(gè)包含QTL的較大的基因組區(qū)域,進(jìn)一步的精細(xì)定位可以將這一大的區(qū)域縮小到更小的基因組區(qū)域。因此,在第二階段,本學(xué)位論文提出了兩個(gè)使用極端樣本和高稠密標(biāo)記圖譜的連鎖不平衡(LD)指數(shù)lx1和lx2精細(xì)定位QTL。指數(shù)lx1比較了群體的標(biāo)記熵與上極端樣本和下極端樣本的標(biāo)記熵之間的差異,它適用于群體的標(biāo)記基因頻率已知的情形,而指數(shù)lx2比較了由上極端樣本和下極端樣本構(gòu)成的混合群體的標(biāo)記熵和標(biāo)記條件熵之間的差異,它適用于群
5、體的標(biāo)記基因頻率未知而極端群體的標(biāo)記基因頻率已知的情形。本學(xué)位論文從分析和計(jì)算機(jī)模擬的角度考察了兩個(gè)指數(shù)的性質(zhì),同時(shí)將它們與常用的LD指數(shù)進(jìn)行了比較分析。指數(shù)lx1和lx2都是標(biāo)記位點(diǎn)與QTL之間LD的函數(shù),而且在(a)QTL基因A與標(biāo)記位點(diǎn)等位基因M之間在原始代基因A首次出現(xiàn)在被研究群體時(shí)完全關(guān)聯(lián),(b)QTL基因與標(biāo)記位點(diǎn)基因沒(méi)有發(fā)生新的突變,和(c)被研究群體很大的三個(gè)假定下,指數(shù)lx1和lx2不依賴(lài)群體的標(biāo)記基因頻率。最后基于血
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