多數(shù)量性狀的整體基因間交互作用統(tǒng)計推斷方法研究.pdf

1、復(fù)雜疾病，又稱多因子病，是指受多個基因的控制，盡管會表現(xiàn)出一定的家族聚集傾向性，但并不完全符合孟德爾遺傳規(guī)律的一類疾病。在遺傳機制上，復(fù)雜疾病是受多個基因控制的，單個致病基因作用微小，是多個基因之間的復(fù)雜交互作用以及基因與環(huán)境之間的復(fù)雜交互作用共同作用的結(jié)果。因此，探索基因-基因交互作用對疾病（或性狀）的影響一直是遺傳流行病學(xué)的核心內(nèi)容之一。目前，國際上已對一百多種疾病（或表型）進行了GWAS研究，并且已發(fā)現(xiàn)了1400多個與這些疾病相關(guān)

2、的單核苷酸多態(tài)性。這些結(jié)果有助于人類理解復(fù)雜疾病的遺傳機制，對復(fù)雜疾病的預(yù)防和診治將提供嶄新的技術(shù)方法。然而，總結(jié)GWAS的經(jīng)驗和教訓(xùn)，發(fā)現(xiàn)其成果與預(yù)期結(jié)果相差甚遠，對于特定疾病所發(fā)現(xiàn)的與其關(guān)聯(lián)的SNP位點往往只能解釋很少一部分遺傳變異。出現(xiàn)這種遺傳度丟失的原因是多方面的，其中，忽略基因-基因交互作用分析可能是其主要原因之一。復(fù)雜疾病表型是受多個基因控制的，而單個致病基因的作用往往十分微小，而多個微效基因之間的交互作用以及它們與環(huán)境之間

3、的交互作用往往使其對疾?。ɑ虮硇停┑男?yīng)放大。因此，探討基因-基因交互作用對于提高復(fù)雜疾病的遺傳解釋度，構(gòu)建復(fù)雜疾病的遺傳風險評估模型，開發(fā)疾病診療個性化藥物靶點，推進復(fù)雜疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化公共衛(wèi)生學(xué)進程，最終降低復(fù)雜疾病負擔等均具有重要的理論和現(xiàn)實意義。
　　目前，用于檢測基因-基因交互作用的統(tǒng)計方法概括起來主要有三類:一類是通過分析兩基因區(qū)域內(nèi)的兩個代表性標記SNP之間的交互作用，間接地反應(yīng)基因與基因之間的交互作用;第二類是

4、根據(jù)單倍域理論推斷出各基因區(qū)域內(nèi)的多個標記SNPs組成的單體型(haplotype)，然后通過檢驗兩個基因區(qū)域內(nèi)單體型之間的交互作用，以檢驗兩個整體基因之間的交互作用;第三類是以“整體基因(whole gene)”作為一個完整的功能單位，檢驗“整體基因”之間的交互作用。然而，目前上述方法多數(shù)只能用于病例對照設(shè)計，即僅適用于二值質(zhì)量性狀的基因-基因交互作用分析，而不適于數(shù)量性狀。事實上，由于復(fù)雜疾病受多個微效基因的控制，而多個微效基因的表

5、型往往是連續(xù)的數(shù)量性狀而非不連續(xù)的質(zhì)量性狀。早在上世紀10年代，著名統(tǒng)計遺傳學(xué)家Fisher就從理論上推導(dǎo)出由多個獨立微效基因所控制的性狀是服從正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)量表型。Plomin等根據(jù)大量GWAS的研究結(jié)果，于2009年論證了數(shù)量遺傳學(xué)(quantitative genetics)與分子遺傳學(xué)（moleculargenetics）的辯證統(tǒng)一性，提出了常見疾病數(shù)量表型觀（thinkingquantitatively to common

6、disorders）的觀點。從數(shù)量遺傳學(xué)的觀點看，基于病例對照設(shè)計策略機械地選擇了連續(xù)數(shù)量表型分布(quantitative distribution)或變異維度(quantitative dimensions)上的2個極端（有病和無病），忽略了其主體部分及其動態(tài)變化過程對疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的影響。這樣，不僅因病例和對照的選擇偏倚或錯誤分類偏倚等諸多因素降低了統(tǒng)計效能，而且也會削弱GWAS研究成果在復(fù)雜疾病診療和預(yù)防等方面的應(yīng)用價值。

7、因此，研究基因-基因交互作用對數(shù)量性狀的效應(yīng)，已成為近年來統(tǒng)計遺傳學(xué)領(lǐng)域的熱點問題。
　　盡管目前有許多方法試圖檢測整體基因間的交互作用，但它們只適用于單一數(shù)量表型。事實上，復(fù)雜疾病的表型往往是錯綜復(fù)雜的，用簡單的單一測量指標定義其表型得分往往缺乏代表性。同一表型不僅受多個不同微效基因的影響，同一基因的變異也不只影響到一個表型，往往會同時影響到多個表型。本研究從復(fù)雜疾病多數(shù)量性狀出發(fā)，分析兩個整體基因（含多個SNP）對多數(shù)量性狀的

8、交互作用，在偏最小二乘路徑模型基礎(chǔ)上，對算法進行改進，提出可以檢測兩整體基因?qū)Χ鄶?shù)量性狀交互作用的U統(tǒng)計量。
　　主要結(jié)果:統(tǒng)計模擬和實例驗證表明:
　　1）構(gòu)建的基于PLSPM對多數(shù)量性狀兩整體基因間的交互作用統(tǒng)計量U犯第一類錯誤的概率穩(wěn)定在給定的檢驗水準附近，具有很好的穩(wěn)定性。
　　2）統(tǒng)計量U的檢驗效能不僅在給定樣本量時隨交互效應(yīng)的增大而增大，而且在給定交互效應(yīng)量時檢驗效能隨樣本量的增大也在增高。
　　3）

9、在給定顯著性水準和交互作用效應(yīng)值時，采用多數(shù)量性狀的檢驗效能明顯高于采用單一數(shù)量性狀的檢驗效能。
　　4）構(gòu)建的統(tǒng)計量U與基于主成分線性回歸方法相比，在相同的條件下，統(tǒng)計量U的檢驗效能明顯高于主成分回歸方法的檢驗效能。
　　5）在實例數(shù)據(jù)分析中，與主成分回歸相比，統(tǒng)計量U也充分地顯示出其優(yōu)越性，能夠既快又準地找到有交互作用的基因。
　　主要結(jié)論:
　　1、總結(jié)了多種基于基因-基因交互作用的統(tǒng)計檢驗方法，指出復(fù)雜疾

10、病數(shù)量性狀層面上分析整體基因-基因交互作用的必要性，即分析兩個整體基因(含多個SNP)對多個數(shù)量性狀的交互作用。
　　2、以偏最小二乘路徑模型為基礎(chǔ)，提出兩種分析策略，構(gòu)建了兩種多數(shù)量性狀兩整體基因之間交互作用的統(tǒng)計量U。
　　1）與傳統(tǒng)的PLSPM相比，U統(tǒng)計量檢驗效能相當，計算機耗時大大減少，更適合用來檢測整體基因間的交互作用。
　　2）與單點的SNP檢驗相比，提出的U統(tǒng)計量以整體基因為單位，檢驗兩個基因?qū)Χ鄶?shù)量性