稀土及過渡金屬藥物配合物與核酸作用機(jī)理的研究.pdf

1、綜述了小分子與核酸相互作用研究的發(fā)展?fàn)顩r，小分子與核酸的作用方式及影響因素?？偨Y(jié)了小分子與核酸的作用的研究方法、研究技術(shù)與研究手段，闡述了本研究領(lǐng)域當(dāng)前的研究概況、發(fā)展方向及前景。 DNA 是生命體的基本分子，是分子藥理學(xué)研究藥物性質(zhì)的主要靶向分子之一。喹諾酮類、雙胍類、磺酰脲類藥物具有廣泛藥理性質(zhì)，水楊醛Schiff堿類化合物具有許多潛在的生物活性，為了揭示它們及其金屬配合物在降血糖、抗菌、抗癌等藥理學(xué)和生物學(xué)活性的分子機(jī)理，

2、本文采用紫外一可見吸收光譜、熒光光譜、共振光散射、圓二色譜、粘度和紅外光譜等方法，研究了加替沙星，甲苯磺丁脲，氯磺丙脲、水楊酰二甲雙胍等4種藥物及其稀土配合物、3個(gè)新型水楊醛衍生物Schifr堿及其Zn(Ⅱ)配合物等與DNA、核苷酸的相互作用。 首先合成了4個(gè)新的HGA與稀土的固態(tài)配合物，元素分析、IR、摩爾電導(dǎo)、熱重分析和熒光光譜等研究表明其化學(xué)組成式為[RE(HGA)<,3>(H<,2>O)<,2>]Cl<,3>(RE<'3

3、+>=La<'3+>，Nd<'3+>，Eu<'3+>和Tb<'3+>，配合物分別以LaL<,3>，NdL<,3>，EuL<,3>，TbL<,3>表示)，通過紫外吸收光譜，熒光光譜和粘度法研究了它們與DNA和核苷酸的相互作用。結(jié)果表明，配體HGA和4種配合物均以溝結(jié)合方式作用在DNA的大溝區(qū)，這與配體中哌嗪基不能和喹啉環(huán)共平面的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，4種配合物與DNA之間還存在靜電作用；4f電子層填充狀態(tài)的不同導(dǎo)致各配合物的熒光光譜出現(xiàn)較明顯的差

4、異；4種配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)均大于HGA，并呈現(xiàn)LaL<,3>的順序，說明稀土離子種類影響了配合物與DNA的結(jié)合能力，只是這種影響力比較小，并推測(cè)這些配合物有比配體HGA更強(qiáng)的抗菌活性。 其次，研究了水楊酰二甲雙胍釹配合物(Nd(SG)<,3>)與DNA的作用行為，發(fā)現(xiàn)它以非經(jīng)典的插入模式與DNA作用。Nd(SG)<,3>的插入部分是水楊?；枷悱h(huán)，芳環(huán)上的羥基與胍基部分的氮原

5、子形成了分子內(nèi)氫鍵，增強(qiáng)了插入部分的共平面面積，再加上水楊酰二甲雙胍配體與釹離子的“協(xié)同”效應(yīng)，使配合物Nd(SG)<,3>擁有與DNA較顯著的插入作用和結(jié)合能力，這與它們具有很高的降血糖作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。它們與DNA的緊密結(jié)合預(yù)示配合物Nd(SG)<,3>可能具有潛在的抗菌、抗癌等藥理活性。第三，研究了Nd(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)與降血糖藥物甲苯磺丁脲(D<,860>,D)、氯磺丙脲(CP)的金屬配合物NdD、EuD、NdCP、EuCP

6、與DNA的相互作用。結(jié)果表明它們同樣以非經(jīng)典的插入模式與DNA結(jié)合，其結(jié)合能力比配合物Nd(SG)<,3>還要強(qiáng)。RLS光譜說明這些化合物在DNA分子表面進(jìn)行長(zhǎng)距組裝，這與降低樣品離子強(qiáng)度則化合物減色率升高的實(shí)驗(yàn)事實(shí)共同證明了它們與DNA之間還存在靜電作用。D<,860>稀土配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)大于配體 D<,860>，表明D<,860>與稀土離子間存在“協(xié)同”效應(yīng)，這可能是D<,860>形成配合物NdD后，破壞了與DNA磷酸根的氫

7、鍵，減小了NdD插入DNA的阻力，從而提高了與DNA的結(jié)合能力所致。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示D<'860>稀土配合物的生物活性可能比配體D<,860>的更強(qiáng)。 在紫外光譜和粘度實(shí)驗(yàn)中配合物表現(xiàn)的與 DNA 作用強(qiáng)弱順序相同，均為NdD>EuD，NdCP>EuCP，不同離子的影響力在這兩種藥物的配合物中一致地表現(xiàn)為Nd<'3+>＞Eu<'3+>，與加替沙星稀土配合物中Eu<'3+>＞Nd<'3+>的順序相反。看來與不同藥物形成配合物以后，Eu

8、<'3+>、Nd<'3+>離子對(duì)配合物與DNA作用強(qiáng)弱的影響力順序并不相同。 第四，設(shè)計(jì)、合成了 3-甲醛基-5-甲基-水楊醛縮乙醇胺(H<,2>L<'1>)、3-羥甲基-5-甲基-水楊醛縮乙醇胺(H<,3>L<'2>)和2-羥基-5-甲基-1，3-苯二醛縮鄰氨基苯甲酸(H<,3>L<'3>) 3個(gè)新型水楊醛衍生物的Schiff堿，合成并表征了它們與Zn(Ⅱ)的配合物(ZnHL<'1>，ZnH<,2>L<'2>和ZnHL<'3>

9、)。研究了3個(gè)配合物與DNA的結(jié)合行為及它們清除羥基自由基(·OH)的能力。發(fā)現(xiàn)ZnHL<'1>和ZnHL<'3>以插入方式與DNA結(jié)合，且后者插入作用大于前者；ZnH<,2>L<'2>則不能有效地插入到DNA堿基對(duì)間，而是通過氫鍵結(jié)合在溝處。這表明3個(gè)配體不同的取代基改變了它們配合物的空間構(gòu)型和構(gòu)象，進(jìn)而影響它們與DNA的結(jié)合方式、結(jié)合能力和光譜行為。 3 種配體清除羥自由基能力的順序是H<,3>L<'2>＞H<,2>L<'1

10、>＞H<,3>L<'3>，恰好與配體中羥基的數(shù)量一致。這是配體上取代基不同，即H<,3>L<'2>中的供電子基有活化作用，而H<,2>L<'1>和H<,3>L<'3>中的吸電子基則產(chǎn)生鈍化作用所致。配合物對(duì)·OH自由基的清除能力均大于相應(yīng)配體，這是由于Zn<'2+>離子與酚羥基配位后增加了酚羥基與·OH反應(yīng)的活性，酚羥基更易釋放出H<'+>，H<'+>會(huì)與·OH形成更穩(wěn)定的化合物，導(dǎo)致對(duì)·OH的清除作用增強(qiáng)。這些結(jié)果為設(shè)計(jì)、篩選新的藥物