稀土及過渡金屬藥物配合物與核酸作用機理的研究.pdf

1、綜述了小分子與核酸相互作用研究的發(fā)展狀況，小分子與核酸的作用方式及影響因素?？偨Y了小分子與核酸的作用的研究方法、研究技術與研究手段，闡述了本研究領域當前的研究概況、發(fā)展方向及前景。 DNA 是生命體的基本分子，是分子藥理學研究藥物性質的主要靶向分子之一。喹諾酮類、雙胍類、磺酰脲類藥物具有廣泛藥理性質，水楊醛Schiff堿類化合物具有許多潛在的生物活性，為了揭示它們及其金屬配合物在降血糖、抗菌、抗癌等藥理學和生物學活性的分子機理，

2、本文采用紫外一可見吸收光譜、熒光光譜、共振光散射、圓二色譜、粘度和紅外光譜等方法，研究了加替沙星，甲苯磺丁脲，氯磺丙脲、水楊酰二甲雙胍等4種藥物及其稀土配合物、3個新型水楊醛衍生物Schifr堿及其Zn(Ⅱ)配合物等與DNA、核苷酸的相互作用。 首先合成了4個新的HGA與稀土的固態(tài)配合物，元素分析、IR、摩爾電導、熱重分析和熒光光譜等研究表明其化學組成式為[RE(HGA)<,3>(H<,2>O)<,2>]Cl<,3>(RE<'3

3、+>=La<'3+>，Nd<'3+>，Eu<'3+>和Tb<'3+>，配合物分別以LaL<,3>，NdL<,3>，EuL<,3>，TbL<,3>表示)，通過紫外吸收光譜，熒光光譜和粘度法研究了它們與DNA和核苷酸的相互作用。結果表明，配體HGA和4種配合物均以溝結合方式作用在DNA的大溝區(qū)，這與配體中哌嗪基不能和喹啉環(huán)共平面的結構特點有關，4種配合物與DNA之間還存在靜電作用；4f電子層填充狀態(tài)的不同導致各配合物的熒光光譜出現(xiàn)較明顯的差

4、異；4種配合物與DNA的結合常數(shù)均大于HGA，并呈現(xiàn)LaL<,3>的順序，說明稀土離子種類影響了配合物與DNA的結合能力，只是這種影響力比較小，并推測這些配合物有比配體HGA更強的抗菌活性。 其次，研究了水楊酰二甲雙胍釹配合物(Nd(SG)<,3>)與DNA的作用行為，發(fā)現(xiàn)它以非經典的插入模式與DNA作用。Nd(SG)<,3>的插入部分是水楊?；枷悱h(huán)，芳環(huán)上的羥基與胍基部分的氮原

5、子形成了分子內氫鍵，增強了插入部分的共平面面積，再加上水楊酰二甲雙胍配體與釹離子的“協(xié)同”效應，使配合物Nd(SG)<,3>擁有與DNA較顯著的插入作用和結合能力，這與它們具有很高的降血糖作用的實驗結果相一致。它們與DNA的緊密結合預示配合物Nd(SG)<,3>可能具有潛在的抗菌、抗癌等藥理活性。第三，研究了Nd(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)與降血糖藥物甲苯磺丁脲(D<,860>,D)、氯磺丙脲(CP)的金屬配合物NdD、EuD、NdCP、EuCP

6、與DNA的相互作用。結果表明它們同樣以非經典的插入模式與DNA結合，其結合能力比配合物Nd(SG)<,3>還要強。RLS光譜說明這些化合物在DNA分子表面進行長距組裝，這與降低樣品離子強度則化合物減色率升高的實驗事實共同證明了它們與DNA之間還存在靜電作用。D<,860>稀土配合物與DNA的結合常數(shù)大于配體 D<,860>，表明D<,860>與稀土離子間存在“協(xié)同”效應，這可能是D<,860>形成配合物NdD后，破壞了與DNA磷酸根的氫

7、鍵，減小了NdD插入DNA的阻力，從而提高了與DNA的結合能力所致。實驗結果提示D<'860>稀土配合物的生物活性可能比配體D<,860>的更強。 在紫外光譜和粘度實驗中配合物表現(xiàn)的與 DNA 作用強弱順序相同，均為NdD>EuD，NdCP>EuCP，不同離子的影響力在這兩種藥物的配合物中一致地表現(xiàn)為Nd<'3+>＞Eu<'3+>，與加替沙星稀土配合物中Eu<'3+>＞Nd<'3+>的順序相反?？磥砼c不同藥物形成配合物以后，Eu

8、<'3+>、Nd<'3+>離子對配合物與DNA作用強弱的影響力順序并不相同。 第四，設計、合成了 3-甲醛基-5-甲基-水楊醛縮乙醇胺(H<,2>L<'1>)、3-羥甲基-5-甲基-水楊醛縮乙醇胺(H<,3>L<'2>)和2-羥基-5-甲基-1，3-苯二醛縮鄰氨基苯甲酸(H<,3>L<'3>) 3個新型水楊醛衍生物的Schiff堿，合成并表征了它們與Zn(Ⅱ)的配合物(ZnHL<'1>，ZnH<,2>L<'2>和ZnHL<'3>

9、)。研究了3個配合物與DNA的結合行為及它們清除羥基自由基(·OH)的能力。發(fā)現(xiàn)ZnHL<'1>和ZnHL<'3>以插入方式與DNA結合，且后者插入作用大于前者；ZnH<,2>L<'2>則不能有效地插入到DNA堿基對間，而是通過氫鍵結合在溝處。這表明3個配體不同的取代基改變了它們配合物的空間構型和構象，進而影響它們與DNA的結合方式、結合能力和光譜行為。 3 種配體清除羥自由基能力的順序是H<,3>L<'2>＞H<,2>L<'1

10、>＞H<,3>L<'3>，恰好與配體中羥基的數(shù)量一致。這是配體上取代基不同，即H<,3>L<'2>中的供電子基有活化作用，而H<,2>L<'1>和H<,3>L<'3>中的吸電子基則產生鈍化作用所致。配合物對·OH自由基的清除能力均大于相應配體，這是由于Zn<'2+>離子與酚羥基配位后增加了酚羥基與·OH反應的活性，酚羥基更易釋放出H<'+>，H<'+>會與·OH形成更穩(wěn)定的化合物，導致對·OH的清除作用增強。這些結果為設計、篩選新的藥物