辛可芬藥物Schiff堿衍生物及其金屬配合物與DNA作用機(jī)理的研究.pdf

1、引進(jìn)新的化學(xué)基團(tuán)，對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造、修飾，是當(dāng)今藥物化學(xué)領(lǐng)域倍受關(guān)注的重要研究方向。本文對(duì)抗炎藥物辛可芬分子進(jìn)行改造、修飾，引進(jìn)酰腙等配位基團(tuán)，合成它們的金屬配合物，研究它們與DNA的作用機(jī)制。不僅為探討藥物化學(xué)基團(tuán)與藥理活性的關(guān)系(構(gòu).效關(guān)系)、金屬與靶向分子作用機(jī)理等提供重要信息，而且為發(fā)現(xiàn)新的藥理學(xué)性質(zhì)、提高藥物效價(jià)等研究提供重要借鑒和理論指導(dǎo)。 DNA是抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)，小分子化合物與DNA相互作用的研究是化學(xué)、生

2、物學(xué)重要的研究課題。本文綜述了DNA與小分子作用的研究進(jìn)展，總結(jié)了小分子與DNA相互作用的研究方法、研究手段、作用方式及影響因素，闡述了小分子與DNA相互作用的研究在藥物篩選和生物化學(xué)中的重要理論和實(shí)際意義。 Schiff堿由于其突出的生物活性得到了極大的關(guān)注，其酰肼(R-CO-NH-NH2)和酰腙(R-CO-NH-N=CH-R’)能與金屬離子形成穩(wěn)定的配合物。酰腙作為酶抑制劑在藥物應(yīng)用方面取得了突出進(jìn)展，具有很好的應(yīng)用前景。本

3、文合成、表征辛可芬的衍生物2-苯基喹啉-4-甲酰肼縮水楊醛類、雜環(huán)醛及β-二酮的六個(gè)酰腙配體，合成了它們的過(guò)渡及稀土金屬配合物33個(gè)；通過(guò)元素分析、電導(dǎo)、紅外及單晶衍射等手段確定了它們的化學(xué)組成及結(jié)構(gòu)。所合成的配合物與配體相比，溶解性有了很大程度地提高，說(shuō)明在配體中引進(jìn)金屬離子對(duì)藥物的藥劑相性質(zhì)有較明顯的影響。 本文通過(guò)UV、CD、熒光光譜等譜學(xué)研究及循環(huán)伏安、粘度等方法，探討了它們與DNA相互作用的機(jī)理，結(jié)果表明： 1

4、.藥物分子的R’基團(tuán)不同，對(duì)DNA的作用有明顯的變化。研究發(fā)現(xiàn)，H2L1及其配合物以插入模式與DNA結(jié)合的親合力大，而H3L2及其配合物以溝面結(jié)合的能力較強(qiáng)。這是由于配體H3L2的R’基團(tuán)比H2L1多一個(gè)酚羥基，H3L2及其配合物插入DNA雙螺旋堿基對(duì)的位阻作用較大，而且酚羥基能與DNA雙螺旋中堿基對(duì)形成氫鍵，使溝面結(jié)合作用增強(qiáng)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)將R’基團(tuán)改變?yōu)槲逶s環(huán)時(shí)(HL3、HL4)，由于R’上沒(méi)有取代基，HL3、HL4及其配

5、合物均能較好地插入到DNA雙螺旋堿基對(duì)中，與DNA結(jié)合的親合力較H2L1和H3L2及其配合物均有較大程度提高。這一結(jié)果充分說(shuō)明，藥物分子上取代基的改變，將會(huì)對(duì)其生物學(xué)性質(zhì)帶來(lái)很大的影響。這一結(jié)果，為新藥分子設(shè)計(jì)和探索藥物分子的構(gòu)-效關(guān)系，提供了很有意義的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和設(shè)計(jì)信息。 2.同樣的作用模式下，所合成的配合物與DNA的親合力比相應(yīng)配體更強(qiáng)，推測(cè)其可能具有更好的藥理及生物活性。這表明在藥物分子中引進(jìn)配位基團(tuán)及金屬離子，有可能使藥

6、物的藥效相或藥理活性有所改善或提高。 3.兩種縮β-二酮配體(H2L5、H2L6)及其配合物與DNA作用的研究表明，因H2L5的配合物中有氫氧根配位，容易與DNA溝面堿基形成氫鍵，使得它們以溝面結(jié)合作用為主導(dǎo)。而H2L6的配合物不具有容易形成氫鍵的基團(tuán)，所以與DNA作用以插入作用為主。它們的配合物與DNA結(jié)合的能力均比相應(yīng)配體有不同程度地提高。 4.配體及配合物與DNA以插入作用結(jié)合時(shí)，它們的熒光能明顯地被DNA增強(qiáng)，尤