非諾貝特和吡格列酮對(duì)肝臟脂肪沉積和胰島素抵抗作用機(jī)理的研究.pdf

1、本研究包括三部分：1.研究PPARα和PPARγ激活劑對(duì)SD大鼠能量平衡的調(diào)節(jié)作用以及對(duì)體脂分布的影響。 研究方法：采用高脂或高淀粉飼料喂養(yǎng)SD大鼠8-10周，構(gòu)建胰島素抵抗模型。在建模的同時(shí)，分別給予非諾貝特和匹格列酮干預(yù)。比較兩種藥物對(duì)體重變化、攝食量、飼養(yǎng)效率和體脂分布的影響。 結(jié)果：高脂和高淀粉飼料升高血糖、TG、TC和FFA，降低脂聯(lián)素的水平。非諾貝特和吡格列酮抑制血糖、TG、TC和FFA的上升，升高脂聯(lián)素水平

2、。與對(duì)照組相比，非諾貝特減少攝食量和體重的增長(zhǎng)，降低飼養(yǎng)效率。而吡格列酮明顯增加攝食量和體重的增長(zhǎng)，提高飼養(yǎng)效率。CT掃描提示吡格列酮有增加體脂中皮下脂肪比例的趨勢(shì)。 結(jié)論：高脂和高淀粉飼料影響SD大鼠的葡萄糖和血脂代謝，非諾貝特和吡格列酮改善兩種飼料對(duì)糖脂代謝的不利影響。非諾貝特減少攝食量和體重的增長(zhǎng)，介導(dǎo)能量代謝的負(fù)平衡；而吡格列酮增加攝食量和體重的增長(zhǎng)，有利于能量代謝的正平衡。吡格列酮有增加體脂中皮下脂肪比例的趨勢(shì)。

3、 2.在高脂和高淀粉飼料誘導(dǎo)胰島素抵抗模型大鼠的過(guò)程中，分別使用PPARα激活劑非諾貝特及PPARγ的激活劑吡格列酮。探討它們對(duì)肝臟脂肪沉積和胰島素敏感性的作用，以及肝臟脂肪沉積與胰島素敏感性的相關(guān)性。 研究方法：用高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)評(píng)價(jià)胰島素的敏感性。測(cè)定了腹內(nèi)脂肪含量和肝臟重量。通過(guò)肝臟脂肪含量測(cè)定及肝組織切片蘇丹Ⅲ染色，了解肝臟脂肪沉積的情況。 結(jié)果：高脂和高淀粉飼料均增加腹內(nèi)脂肪含量，以高脂飼料更明顯。非

4、諾貝特減少腹內(nèi)脂肪含量，吡格列酮增加腹內(nèi)脂肪含量，它們的不同作用在高脂飼料組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非諾貝特明顯促進(jìn)肝臟增生長(zhǎng)大，增加肝臟重量，吡格列酮沒(méi)有類(lèi)似表現(xiàn)。高脂和高淀粉飼料均增加肝臟組織內(nèi)的脂肪含量，肝臟組織切片脂肪染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，菲諾貝特減輕上述作用，而吡格列酮改善作用不明顯。高脂和高淀粉飼料誘導(dǎo)胰島素抵抗，以高脂飼料更加明顯。在高脂組中非諾貝特顯著改善胰島素敏感性，未提示吡格列酮有明顯改善作用，在高淀粉組中存在相似的結(jié)果。腹內(nèi)脂肪含量

5、和肝臟異位脂肪沉積與胰島素敏感性之間顯著相關(guān)。 結(jié)論：高脂和高淀粉飼料均能誘導(dǎo)大鼠胰島素抵抗；非諾貝特通過(guò)減少腹內(nèi)脂肪和肝臟異位脂肪沉積保護(hù)胰島素的敏感性：吡格列酮增加腹內(nèi)脂肪，未能明顯改善異位脂肪沉積和胰島素的敏感性。 3.利用高脂和高淀粉飼料誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠模型，研究肝臟LXRα、SREBP-1cmRNA和蛋白表達(dá)情況，以期進(jìn)一步從脂代謝的角度，闡明胰島素抵抗的發(fā)生的分子機(jī)理，以及非諾貝特和吡格列酮的藥理作用機(jī)制

6、。 研究方法：用RT-PCR和免疫印跡法測(cè)定肝臟LXRα和SREBP-1cmRNA和蛋白在肝臟組織中的表達(dá)水平，及與肝組織內(nèi)異位脂肪沉積水平的關(guān)系。 結(jié)果：SREBP-1cmRNA和蛋白在高脂和高淀粉飼料誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠的肝組織中表達(dá)增加，而LXRαmRNA和蛋白表達(dá)下降。非諾貝特和吡格列酮的治療，可能通過(guò)上調(diào)LXRαmRNA和蛋白表達(dá)，下調(diào)SREBP-1cmRNA和蛋白表達(dá)來(lái)減少肝組織異位脂肪沉積。 結(jié)論：