基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)的癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué).pdf

1、博士專業(yè)學(xué)位論文論文題目基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)的癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué)研究生姓名陳佳佳指導(dǎo)教師姓名沈百榮專業(yè)名稱系統(tǒng)生物學(xué)研究方向組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析論文提交日期2013年9月基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)的癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué)中文摘要I基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)的癌癥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué)中文摘要隨著基因芯片和下一代測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，癌癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)日益增加。如何分析和整合這些高通量信息，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué)面臨的主要任務(wù)。國(guó)內(nèi)外已有眾多實(shí)驗(yàn)室在分

2、子水平上研究癌癥基因表達(dá)模式的變化，挖掘癌癥相關(guān)的分子標(biāo)志物。然而不同實(shí)驗(yàn)室篩選得到的標(biāo)志物重合度非常低。造成這種不一致性的原因不僅僅源于實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、分析方法的不統(tǒng)一，更重要的是由癌癥本身的異質(zhì)性和群體的差異性導(dǎo)致。針對(duì)上述造成標(biāo)記低重復(fù)性的原因，本論文分別提出了針對(duì)性解決方案，從不同水平上（分子、通路、群體）提高癌癥診斷標(biāo)記的重復(fù)性和有效性，并采用腎透明細(xì)胞癌和前列腺癌兩種癌癥轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)驗(yàn)證了方法的合理性，同時(shí)成功尋找到了具有診斷價(jià)值的

3、癌癥分子標(biāo)記。首先，我們?cè)诨驅(qū)哟紊贤诰虿煌瑏碓吹漠愘|(zhì)性數(shù)據(jù)之間內(nèi)在的一致性。通過構(gòu)建一個(gè)統(tǒng)一的癌癥轉(zhuǎn)錄組薈萃分析平臺(tái)，對(duì)5套獨(dú)立的腎透明細(xì)胞癌micrNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。對(duì)5種差異基因篩選統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行比較后，使用新型算法MOST篩選具有異質(zhì)性激活模式的癌基因，降低結(jié)果的假陰性。其次，我們構(gòu)建了一個(gè)計(jì)算模型POMA以整合mRNA和micrNA兩個(gè)層次的表達(dá)譜數(shù)據(jù)。該模型重構(gòu)了腎透明細(xì)胞癌特異的mRNAmicrNA互作用網(wǎng)絡(luò)，并用

4、合理的打分算法得到具有調(diào)控活性的差異表達(dá)micrNA，降低假陽性發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步提高各數(shù)據(jù)組之間一致性。最終獲得不同數(shù)據(jù)組中高度重復(fù)的11個(gè)micrNA，與深度測(cè)序RNASeq的結(jié)果高度吻合。為了評(píng)價(jià)這些micrNA的診斷效力，我們使用獨(dú)立數(shù)據(jù)組進(jìn)行兩路聚類和ROC曲線分析。結(jié)果表明，這些micrNA均具有較強(qiáng)的疾病識(shí)別能力。單一標(biāo)志物中，miR1225p的ROC曲線下面積AUC最大(0.957)，最高靈敏度和特異度分別在85%和95%。對(duì)