基于多尺度分析的人類胎兒腦發(fā)育過程的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型研究.pdf

1、背景: 計(jì)算神經(jīng)科學(xué)是使用數(shù)學(xué)分析和計(jì)算機(jī)模擬的方法在不同水平上對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行模擬和研究的科學(xué)，其主要內(nèi)容之一就是探索神經(jīng)系統(tǒng)中腦發(fā)育的過程及其分子機(jī)制。神經(jīng)系統(tǒng)分中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦和脊髓。腦的發(fā)育受到很多因素的影響，其中神經(jīng)元內(nèi)成千上萬基因的調(diào)控起著關(guān)鍵的作用。研究表明，這些基因在以下三個(gè)層面上發(fā)揮著重要的調(diào)控功能：(1)大量基因按照特定的時(shí)空順序表達(dá)，在胎兒發(fā)育的不同時(shí)期控制著不同腦區(qū)的發(fā)育；(2

2、)這些基因分為若干簇團(tuán)，它們彼此影響、相互調(diào)控，形成一個(gè)非常復(fù)雜的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)；(3)這些基因和基因簇團(tuán)在時(shí)空上相互關(guān)聯(lián)和作用，其最終結(jié)果是指導(dǎo)腦的正確發(fā)育。這三個(gè)層面上的基因調(diào)控關(guān)系，對(duì)應(yīng)著基因信息在不同尺度空間上的復(fù)雜關(guān)聯(lián)過程。因此，我們可以從多尺度分析的角度研究腦發(fā)育過程。 本研究的前期工作已經(jīng)獲得了人類胎兒腦發(fā)育過程三個(gè)部位(小腦、大腦皮質(zhì)、海馬)的基因芯片數(shù)據(jù)，每個(gè)部位包含10080個(gè)基因、7個(gè)時(shí)間點(diǎn)的信息。本文根據(jù)這些基

3、因表達(dá)的數(shù)據(jù)信息，利用多尺度分析和恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)了這三個(gè)部位的基因簇團(tuán)及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 方法: 本文的研究方法集中在以下幾個(gè)方面。 (1)放寬數(shù)據(jù)預(yù)處理的條件。按照基因表達(dá)有意義的基本要求和本研究的需要，只要每個(gè)部位的基因在7個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ratio>0，我們認(rèn)為該基因可能在基因調(diào)控過程中有作用，由此進(jìn)行基因的初步篩選，并在進(jìn)一步的模型求解中剔除與調(diào)控?zé)o關(guān)的基因。 (2)建立基因芯片的y～n曲線數(shù)學(xué)模型。基

4、因芯片上的基因及其表達(dá)水平之間沒有構(gòu)成一個(gè)穩(wěn)定的函數(shù)關(guān)系，為此，我們創(chuàng)立了基因芯片的y～n曲線模型，并通過基因芯片降噪來評(píng)判y～n曲線模型的優(yōu)越性，還進(jìn)一步分析了該模型用于多尺度分析的作用及適用于各芯片數(shù)據(jù)的最佳小波函數(shù)。 (3)構(gòu)建多尺度聚類模型獲得基因簇團(tuán)。傳統(tǒng)的基因數(shù)據(jù)分析用聚類將基因歸類，我們是在y～n曲線的基礎(chǔ)上進(jìn)行多尺度分析，并在每個(gè)尺度聚類，只有當(dāng)基因在各尺度上都被聚為同一類時(shí)，我們才將它們歸為同一個(gè)基因簇團(tuán)。

5、 (4)建立基于客觀賦權(quán)的整數(shù)非線性規(guī)劃模型預(yù)測(cè)基因簇團(tuán)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。我們將基因簇團(tuán)的表達(dá)均值作為該簇團(tuán)的表達(dá)水平，將小腦、大腦皮質(zhì)和海馬的基因簇團(tuán)分別作為一個(gè)整體，用熵對(duì)每個(gè)基因簇團(tuán)進(jìn)行客觀賦權(quán)，并建立基于加權(quán)矩陣的整數(shù)非線性規(guī)劃和相關(guān)系數(shù)模型進(jìn)行結(jié)果比較，僅當(dāng)結(jié)果一致才被認(rèn)為調(diào)控關(guān)系成立。 結(jié)果: 聚類分析用SPSS求解、優(yōu)化模型用LINGO編程求解，其余模型均用MATLABR2007a編程求解，得到的主要結(jié)果

6、如下。 (1)數(shù)據(jù)預(yù)處理后小腦組織有1153個(gè)基因、大腦皮質(zhì)有956個(gè)基因、海馬組織有1106個(gè)基因在7個(gè)時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)強(qiáng)度。 (2)y～n曲線用16種小波函數(shù)對(duì)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行降噪處理，得到小腦組織、大腦皮質(zhì)、海馬組織最好降噪效果的小波函數(shù)分別為Daubechies小波系列的db7、db4和db4，且y～n曲線對(duì)三個(gè)部位的基因芯片的信噪比均高于原始芯片數(shù)據(jù)。 (3)在基因簇團(tuán)的分析中，小腦組織共有402個(gè)基因構(gòu)成34

7、個(gè)基因簇團(tuán)，大腦皮質(zhì)有304個(gè)基因構(gòu)成23個(gè)基因簇團(tuán)，海馬組織共有384個(gè)基因構(gòu)成25個(gè)基因簇團(tuán)。有49個(gè)基因同時(shí)屬于小腦、大腦皮質(zhì)和海馬的基因簇團(tuán)。 (4)小腦組織中有30個(gè)基因簇團(tuán)參與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共有39個(gè)正調(diào)控、5個(gè)負(fù)調(diào)控關(guān)系；大腦皮質(zhì)中有15個(gè)基因簇團(tuán)參與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共有個(gè)6正調(diào)控、11個(gè)負(fù)調(diào)控關(guān)系；海馬組織中有16個(gè)基因簇團(tuán)參與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共有20個(gè)正調(diào)控、5個(gè)負(fù)調(diào)控關(guān)系。 (5) IFITM3、H2AFY、SSRP

8、1、SCAP和CD59這5個(gè)基因同時(shí)參與了小腦、大腦皮質(zhì)和海馬的基因簇團(tuán)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 結(jié)論: (1)利用y～n曲線不但可以更少地?fù)p失基因芯片的數(shù)據(jù)信息，還能有比原始數(shù)據(jù)更好的降噪效果，是基因芯片數(shù)據(jù)分析的一種有效手段。 (2)多尺度聚類作為一種基因芯片的新型聚類方法，將對(duì)基因芯片處理方法帶來一種有意義的創(chuàng)新，能更加準(zhǔn)確地聚類，是一種有應(yīng)用前景的統(tǒng)計(jì)方法，可以推廣到其他領(lǐng)域。 (3)人類胎兒大腦的發(fā)育和功能受

9、到基因的調(diào)控，其基因簇團(tuán)及其調(diào)控關(guān)系十分復(fù)雜但有研究?jī)r(jià)值。 (4)本文建立的整數(shù)非線性規(guī)劃模型比加權(quán)矩陣的權(quán)重選擇更加客觀合理，在人類胎兒腦發(fā)育過程的基因簇團(tuán)的調(diào)控研究中得到比較理想的結(jié)果，該模型可以推廣應(yīng)用于其它組織、其他物種的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究。 (5) IFITM3、H2AFY、SSRP1、SCAP和CD59這5個(gè)基因在人類胎兒腦發(fā)育過程的基因調(diào)控中起重要的作用，和疾病(II型高脂蛋白血、糖尿病引發(fā)的淋巴管病、前列腺