鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎大鼠體內(nèi)的PK-PD研究.pdf

1、[目的]
　　 通過對第三代氟喹諾酮類藥物鹽酸左氧氟沙星的最低抑菌濃度、殺菌曲線、抗菌后效應(yīng)及鹽酸左氧氟沙星灌胃給藥在前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究等系列PK/PD研究，旨在探討鹽酸左氧氟沙星的PK/PD類型，為臨床合理設(shè)計鹽酸左氧氟沙星給藥方案提供實驗依據(jù)。
　　 [方法]
　　 1大鼠細(xì)菌性前列腺炎模型的建立
　　 用腺體內(nèi)注射法建立大鼠細(xì)菌性前列腺炎模型，通過排尿量測定、前列腺液菌落數(shù)測定、前列腺

2、液白細(xì)胞總數(shù)測定、卵磷脂小體密度測定及病理組織學(xué)檢查，確定細(xì)菌性前列腺炎模型建立的成功。
　　 2鹽酸左氧氟沙星的體外抗菌活性
　　 采用試管二倍稀釋法測定最低抑菌濃度；菌落計數(shù)法測定和描記殺菌曲線；微量接種菌落計數(shù)法測定鹽酸左氧氟沙星抗菌后效應(yīng)。
　　 3鹽酸左氧氟沙星在前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究
　　 36只SD大鼠建立細(xì)菌性前列腺炎病理模型后第3天，單劑量一次灌胃內(nèi)服鹽酸左氧氟沙星80mg/k

3、g，采用高效液相色譜法測定血藥濃度和前列腺組織濃度，血藥濃度最低檢測限為0.001μg/mL，前列腺組織藥物濃度最低檢測限為0.001μg/g，并以DAS2.0藥代動力學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析。并采用一元線性和M次多項式曲線回歸，進行血藥濃度與前列腺組織藥物濃度間的相關(guān)性分析。
　　 4鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型研究
　　 根據(jù)鹽酸左氧氟沙星的體外抗菌活性實驗和鹽酸左氧氟沙星在前列腺炎

4、大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，計算PK/PD主要參數(shù)，判斷鹽酸左氧氟沙星的抗菌藥類型。
　　 [結(jié)果]
　　 1用腺體內(nèi)注射法，向SD大鼠前列腺兩背葉內(nèi)各注入1.5×108cfu/mL菌液各0.1mL，3天后檢測各項指標(biāo)，制備成大鼠急性細(xì)菌性前列腺炎模型。
　　 2試管二倍稀釋法測得最低抑菌濃度(MIC)為0.25mg/L；鹽酸左氧氟沙星體外殺菌曲線呈濃度依賴性；鹽酸左氧氟沙星對大腸桿菌有較長的PAE，并且PAE也呈

5、現(xiàn)濃度依賴性，PAE隨藥物濃度的增加而延長。
　　 3鹽酸左氧氟沙星灌胃前列腺炎大鼠后，血漿藥時數(shù)據(jù)符合一級吸收二室模型(權(quán)重=1/CC)主要藥代動力學(xué)參數(shù)及藥代動力學(xué)方程為：Ka為0.015 min-4，Tmax為50.000min，Cmax為14.905mg/L，AUC(0～1440)為2561.220mg·min·L-1，CL/F為0.031L·kg-1·min-1，其藥代動力學(xué)方程為：C=66.696·e-0.011t+

6、6.031·e-0.002t-72.727·e-0.015t。
　　 4細(xì)菌性前列腺炎大鼠，按80 mg/kg單劑量灌服鹽酸左氧氟沙星所得前列腺組織內(nèi)藥時數(shù)據(jù)經(jīng)DAS2.0藥動學(xué)軟件處理，根據(jù)R2最大，AIC最小的原則選取最佳藥代動力學(xué)模型，結(jié)果表明，前列腺炎大鼠體內(nèi)的左氧氟沙星藥代動力學(xué)過程符合一級吸收二室模型(權(quán)重=1/CC)。其藥代動力學(xué)方程為：C=11.6457·e-0.0065t+0.8467·e-0.0005t-12

7、.4924·e-0.0570t。
　　 5將血藥濃度與前列腺組織藥物濃度之間進行一元線性回歸，回歸方程為：y=0.3593x+2.2777，r=0.9550(達(dá)峰前)；y=0.6479 x+0.458，r=0.9919(達(dá)峰后)。血藥濃度與前列腺組織藥物濃度間達(dá)峰前和達(dá)峰后分別呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。
　　 血藥濃度與前列腺組織藥物濃度之間進行M次多項式曲線回歸分析，回歸方程為：y=0.1361+1.4799x-0.3572

8、 x2+0.0508x3-0.0022x4，r=0.9940。血藥濃度與前列腺組織藥物濃度間具有較好的相關(guān)性。
　　 6根據(jù)鹽酸左氧氟沙星的體外抗菌活性實驗和鹽酸左氧氟沙星在前列腺炎大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，計算PK/PD主要參數(shù)：AUC(0-24h)/MIC=170.76h；血漿Cmax/MIC=59.64。鹽酸左氧氟沙星為濃度依賴性藥物，其對致病菌的殺菌作用取決于AUC(0-24h)/MIC和Cmax/MIC，而與作用時間關(guān)

9、系不密切。
　　 [結(jié)論]
　　 1鹽酸左氧氟沙星對致病性大腸桿菌體外抗菌活性較強，濃度增高，殺菌能力增強，有較長的濃度依賴性PAE。
　　 2鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎模型大鼠體內(nèi)吸收迅速，血藥濃度較高，分布廣泛，消除較為緩慢。
　　 3新一代喹諾酮類藥物鹽酸左氧氟沙星穿透前列腺包膜能力較強，在前列腺內(nèi)能達(dá)到有效抑菌及殺菌濃度。
　　 4鹽酸左氧氟沙星在細(xì)菌性前列腺炎模型大鼠體內(nèi)血藥濃度與前