畢業(yè)論文-片劑生產過程的gmp實施

1、<p><b>　　畢 業(yè) 論 文</b></p><p>　　論文題目：片劑生產過程的GMP實施</p><p>　　系 別: ____藥學系______</p><p>　　專 業(yè)： __藥物制劑技術_ </p><p>　　班 級： __ </p>

2、;<p>　　學 號： _ _ </p><p>　　姓 名： ___ __ </p><p>　　指導教師： ____ _ </p><p><b>　　目錄</b></p><p>　　摘要…………………………………………………………………

3、…………………1</p><p>　　關鍵詞…………………………………………………………………………………1</p><p>　　引言……………………………………………………………………………………1</p><p>　　1過程操作單元簡介………………………………………………………………………1</p><p>　　1.1配料……………………

4、……………………………………………………1</p><p>　　1.2制?！?</p><p>　　1.3壓片…………………………………………………………………2</p><p>　　1.4包衣…………………………………………………………………2</p><p>　　2過程操作單元的實施………

5、……………………………………………2</p><p>　　2.1配料的實施…………………………………………………………………………3</p><p>　　2.2制粒的實施…………………………………………3</p><p>　　2.3壓片過程的實施……………………4</p><p>　　3包衣的實施…………………………………………………4<

6、;/p><p>　　結語……………………………………………………………………………………4</p><p>　　參考文獻……………………………………………………………………………5 </p><p>　　致謝…………………………………………………………………………………6</p><p>　　片劑生產過程的GMP實施</p><

7、;p>　　摘要：固體制劑的單元操作分為配料，粉碎，混合，造粒，干燥，壓片，包衣。劑型不同所涉及到的單元操作不同，但同一單元操作內所遵循的基本規(guī)律是一樣的。同一單元操作也有不同的設備和方式可以選擇。生產過程主要講述潔凈區(qū)內的操作生產，對于潔凈區(qū)內的內包和一般區(qū)外包沒有涉及。還簡要介紹了一些輔助單元。</p><p>　　GMP宗旨是最大限度地降低藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定

8、地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。因此在片劑生產過程中的GMP建設就尤為重要。</p><p>　　關鍵詞：過程操作單元 輔助單元 GMP建設實施</p><p><b>　　引言</b></p><p>　　在固體制劑車間，要清楚固體制劑的每一過程操作單元。了解過程操作單元的實施。在每一操作單元內也有不同的設備和方式可以選擇，這要根

9、據藥物本身的性質和生產操作的適應性來選擇，通常要經過充分的設計和評估。比如過程和設備首先要滿足能夠生產出符合質量標準的產品、避免污染交叉污染、便于操作、便于清潔、便于維護、生產率、保持生產的連續(xù)性，盡量減少生產中斷時間、使生產成本最小化。</p><p><b>　　正文</b></p><p>　　一.過程操作單元簡介</p><p><

10、;b>　　1.配料</b></p><p>　　配料是固體制劑生產過程中的第一個步驟，配料階段的物料產出應高于下游的生產階段，從而不會影響生產瓶頸。中央配料區(qū)域通常設置在靠近庫房的區(qū)域，以減少裝有物料的容器在GMP區(qū)域內的轉運。專屬配料區(qū)應與生產區(qū)域相連接，使得被配好的物料直接通過潔凈區(qū)走廊，供生產使用。通常在工廠中將原輔料的預處理如粉碎，過篩也歸為配料工序。</p><p&

11、gt;<b>　　2.制粒（造粒）</b></p><p>　　制粒是把粉末聚結成具一定形狀與大小的顆粒的操作。此過程有改善物料流動性，可壓性，提高主料的混合均勻度，防止粉末暴露等作用。</p><p>　　制粒通常分為濕法制粒和干法制粒兩種分布最為廣泛。濕法制粒是在混合粉末（包含藥物）中加入粘合劑，將顆粒表面潤濕，靠粘合劑的架橋作用或粘合作用使粉末聚結在一起而制備顆

12、粒的方法。</p><p>　　濕法制粒的工藝流程圖（如下）</p><p>　　干法制粒是混合各種配料（輔料和活性藥物），在無外加液體粘合劑情況下，將干燥固體形式形成顆粒的工藝。干法制粒分為兩種：亞餅式，和輥壓式。在輥壓式工藝中一般分為三個區(qū)：進料區(qū)；輥壓區(qū)；成粒區(qū)。</p><p><b>　　3.壓片</b></p><

13、;p>　　片劑作為應用最為廣泛的一種藥物制劑，藥片由定量體積的顆粒，在固定位置的中模中壓制而成。</p><p>　　片劑的制備過程分為三個步驟：[1]裝料，壓制，推片。對于壓片過程來說須具備三大要素：物料流動性；壓縮成形性；潤滑性。流動性可保證物料均勻流入中模以減少片重差異并保證物料均勻壓縮。物料在壓縮過程中產生足夠的內聚力而緊密聚集，片劑的形狀由中模形狀所決定。下沖將壓制完的藥片推出，若阻力很大的時候，

14、往往會造成粘沖或裂片的情況發(fā)生，因此加入潤滑劑和配比可以防止粘沖的發(fā)生。</p><p>　　壓片機通常可以分為以下幾種類型：單沖壓片機，通常為研發(fā)部門在實驗室使用；低速機產量在200-2500片/小時，具有單進料臺單沖；高速機產量在2000-4000片/小時具有大尺寸沖臺和多沖頭，此類設備具有強制進料器；離心式旋轉壓片機，通過離心作用在中模的側面進行進料。</p><p><b&g

15、t;　　4.包衣</b></p><p>　　包衣一般是在片劑（片芯或素片）的外表面包裹上一定厚度的衣膜。有時顆粒微丸也包衣。</p><p>　　包衣的一般工藝流程（如下）</p><p>　　片劑包衣既有功能性的目的也有非功能性的目的，主要有保護藥物增加藥物的穩(wěn)定性；改變藥物的外觀質量；掩蓋藥物的不良氣味，增加患者用藥順應性；隔離藥物的配伍禁忌；改變

16、藥物的釋放部位及速度；包衣后可減少破損，提高包裝設備的產率。一般包衣分為兩大類型，糖衣和薄膜衣。其中薄膜衣又分為胃溶型和腸溶型。</p><p><b>　　二.輔助單元的簡介</b></p><p><b>　　1.空氣凈化系統(tǒng)</b></p><p>　　空氣凈化是指除去空氣懸浮的塵埃粒子和微生物，以創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境為

17、目的的空氣調節(jié)措施。其技術是指為了達到某一凈化要求或標準所采用的空氣凈化方法?？諝鈨艋夹g是一項綜合性的技術，該技術除了合理地采用空氣凈化方法外，還必須與制冷、建筑、電控、設備、工藝等相互配合，有良好的管理措施和操作規(guī)程，嚴格進行維護管理。</p><p>　　1.1空氣凈化技術 一般采用空氣過濾的方式，當含塵埃粒子的空氣通過多孔過濾介質時，塵埃粒子被過濾介質的微孔截留或孔壁吸附，達到與空氣分離的目的。<

18、;/p><p>　　1.1.1初效過濾 系指過濾空氣中直徑較大的塵埃粒子，以達到在空氣凈化過程中正常的進行，并有效地保護中效過濾器的目的。</p><p>　　1.1.2中效過濾 系指過濾空氣中直徑較小的塵埃粒子，以達到在空氣凈化過程中正常的進行，并有效地保護亞高效過濾器或高效過濾器的目的。</p><p>　　1.1.3亞高效過濾器或高效過濾器 系屬于深層

19、的末端過濾，以達到在空氣凈化系統(tǒng)創(chuàng)造出高標準和高質量潔凈空氣的目的。</p><p>　　1.2空氣過濾的機制 </p><p>　　1.2.1攔截作用 系指當塵埃粒子的粒徑大于過濾介質微孔時，隨著氣流運動的粒子在過濾介質機械屏蔽作用被截留。</p><p>　　1.2.2吸附作用 系指當粒徑小于過濾介質間隙的細小粒子通過介質微孔時，由于塵埃粒子的重力、

20、分子間范德華力、靜電、粒子運動慣性等作用，與間隙表面接觸被吸附。</p><p><b>　　2.制藥用水</b></p><p>　　水是藥物制劑制備過程中用量最大、使用最廣的物料之一。制藥用水的種類有飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。其中注射用水及滅菌注射用水在口服固體制劑車間用不到，在此就不做介紹了。</p><p>　　2.1飲用

21、水 是指符合衛(wèi)生飲用標準的水。</p><p>　　2.2純化水 是指以飲用水為水源，經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的水。</p><p>　　三.過程操作單元的GMP建設及實施</p><p><b>　　1.壓差的建設</b></p><p>　　配料，粉碎，混合，造粒，干燥，壓片，包衣，這些過

22、程操作單元均屬于產塵間，在GMP實施方面均采用了壓差的控制手段。在不同的潔凈級別間也存在壓差。</p><p>　　為了避免潔凈室內的潔凈度受相鄰室的污染，或污染鄰室，潔凈區(qū)與一般房間（非潔凈）之間、潔凈度不同的潔凈室之間或同等級別但污染程度不同的房間要保持適當的的靜壓差?？偟膩碚f，高級別區(qū)域、高風險區(qū)域的壓差應高于低級別區(qū)域、低風險區(qū)域，才能保證 “臟”空氣不會污染“干凈”空氣，才能有效減少對產品的潛在污染。&

23、lt;/p><p>　　壓差梯度為設計者提供了使用和可計量的設計工具，以及可測量的具體目標值。當通過壓差來建立梯度時，必須考慮下列因素。</p><p>　　GMP中規(guī)定的最低值。</p><p>　　現(xiàn)場能夠測量到的實際壓差。</p><p>　　當氣鎖間打開時的可接受的壓差變化。</p><p><b>　　

24、室內壓力。</b></p><p>　　打開或關閉門的能力。</p><p>　　來自潔凈區(qū)的漏風量（沿門縫滲漏）。</p><p>　　跨越不同區(qū)域的設備對壓差的影響。</p><p>　　門打開或關閉的可能延續(xù)時間（即壓差短暫損失）。</p><p>　　對壓差失效報警的響應程序。</p>

25、<p>　　目前，國內外最常見的不同潔凈級別之間的設計壓差梯度為12.5Pa，經證實，當實際設計壓差梯度高于15Pa時，潔凈區(qū)對污染控制的能力大大增強，但負面影響是生產成本的巨大投入和設備的高損耗，高維護費用；當設計壓差梯度低于10Pa值時，表面上來說，雖然帶來了部分成本收益，但產品的質量控制風險也相應增加。實際上，較小的壓差控制會使得系統(tǒng)的控制變得更復雜，對設備的精度和穩(wěn)定性要求很高，從而再次增加設備投資及其維修成本。所以

26、，選擇一個合理的壓差梯度是非常重要的。目前國內一些藥廠的固體車間設計是不同潔凈級別的壓差梯度是大于15Pa或10Pa，相同潔凈級別不同房間間大于10Pa或5pa。</p><p><b>　　2.溫濕度的建設</b></p><p>　　潔凈室的溫度和相對濕度應與藥品生產要求相適應，應保證藥品的生產環(huán)境和操作人員的舒適感。當藥品生產無特殊要求時，潔凈室的溫度范圍可控制

27、在18～26℃，相對濕度控制在45%～65%。</p><p>　　通?？刹捎眉訜岜P管、電加熱器、冷卻盤管、加濕器、除濕器等進行空氣溫濕度的處理。此部分通常包含在組合式空調機組中，有時也會針對局部區(qū)域的溫濕度控制安裝獨立的溫濕度控制功能段。</p><p>　　當采用蒸汽加濕時，蒸汽中的添加劑（應符合21CFR173.310的要求）不得對人員呼吸空氣產生不安全的影響，一些特定的產品和工藝可

28、能會對這些添加劑非常敏感。當環(huán)境必須采用濕度控制并且工業(yè)蒸汽的添加劑是工藝所不允許時，可以采用純化水制備蒸汽進行加濕，來解決這一問題。</p><p>　　當工藝和產品有特殊要求時，應按照這些要求確定溫濕度；</p><p>　?、俜块g溫度對于敞開和密閉操作來說都是關鍵參數。許多產品、物料以及工藝過程都具有較寬的溫度范圍。但是范圍越寬，它們暴露的時間就越短。如果產品或物料需要存放或暴露較長

29、的時間，那么影響就會顯現(xiàn)。</p><p>　?、诜块g的相對濕度會對暴露的產品和物料產生影響并使之吸潮，而對含水分的產品則幾乎沒有影響。</p><p><b>　　3.工藝用氣的建設</b></p><p>　　藥品生產企業(yè)在生產過程中需要用到各種工藝氣體，如壓縮空氣在制粒、壓片、包衣、鋁塑包裝等崗位就會用到。按照其用途可以分為兩類：儀表用氣

30、和工藝用氣。儀表用氣主要是給設備運行提供動力，工藝用氣則一般與工藝接觸，可能影響到產品質量，需更加關注。其中固體制劑最常用的是壓縮空氣和真空。</p><p>　　3.1壓縮空氣 用于物料的轉移和吹掃，設備系統(tǒng)的應用（比如鋁塑包裝機，壓片篩片機等等），可以直接影響產品質量。其質量檢測項目為三項，控制壓力、潔凈度、防倒灌。</p><p>　　3.2真空 用于物料的轉移和除塵，某些設備系

31、統(tǒng)的應用（比如全自動膠囊充填機），間接影響產品質量，因為真空系統(tǒng)本身不會帶來交叉污染的風險。</p><p>　　3.3工藝用氣系統(tǒng)設計需要考慮的因素</p><p>　　3.3.1工藝用氣的質量標準包括：純度、含量、含油量、懸浮粒子和微生物等，并確認哪些是關鍵的。這些將決定過濾及制備系統(tǒng)的復雜性。</p><p>　　3.3.2工藝用氣的壓力，用量，這些將決定是采

32、用負責的制備工藝，還是可采用氣瓶來做氣源。</p><p>　　3.3.3工藝用氣系統(tǒng)清洗和消毒的需求，有必要的時候需要考慮。</p><p>　　3.3.4工藝用氣系統(tǒng)自動控制的要求。需要哪些質量屬性和工藝參數需要在線監(jiān)控。</p><p>　　3.3.5驗證和日常監(jiān)測取樣的要求，應確保系統(tǒng)能夠取樣已達到日常監(jiān)測的目的。</p><p>　

33、　3.3.6備用系統(tǒng)的需求。</p><p>　　3.3.7安全健康方面的需求。</p><p><b>　　4.配料的實施</b></p><p>　　4.1 原輔料的預處理，此階段是將原輔料經過篩、粉碎處理，使之符合工藝生產過程的要求。</p><p>　　4.1.1 粉碎使用的設備粉碎機。當原輔料本身成塊而不

34、能正常稱量影響下工序時則需要粉碎處理，此時就用粉碎機。主要作用粉碎物料，使其粒徑符合要求，以滿足藥品生產需要。</p><p>　　4.1.2 過篩過程用到的主要設備為振蕩篩。經過粉碎后的原輔料粒徑通常相差較大，為了適用醫(yī)療和藥劑制備的需要以及除去可疑雜質的考慮，通常粉碎后的物料要經過過篩分處理。振蕩篩可加兩層篩網，上層篩網孔徑較大，下層篩網孔徑較小，利用此方法可以篩分出一定目數的物料。如果考慮去除原輔料中的可

35、疑雜質一般僅使用一層篩網，篩網的目數根據工藝要求而定。</p><p>　　4.1.3 稱量過程使用的主要設備為稱量罩和各種天平、臺秤。稱量罩是為了稱量過程提供一個單獨的層流空間，此設備既可以減少藥物交叉污染的可能，又可以減少房間內的粉塵，同時保證潔凈區(qū)的環(huán)境不受污染和保護稱量人員的安全。天平和地秤作為計量工具，是藥品生產過程中必不可少的。稱量在某種意義上來說可以是任何藥品生產的開始，因為它涉及藥品生產的核心—

36、—處方量。</p><p><b>　　4.2操作過程實施</b></p><p>　　在開放環(huán)境下配料將會導致粉塵濃度達到或超過職業(yè)接觸限度（OELs）和交叉污染的限度。因而典型的方法是在向下的層流裝置中進行配料稱量。對于活性成分和輔料可使用分開的層流裝置。</p><p>　　在整個工作區(qū)域中，潔凈區(qū)空氣以平均速度0.5m/s從頂層向下流動

37、，此垂直流有效的避免在保護區(qū)域中粉塵的產生，保證操作者呼吸區(qū)域的粉塵處于較低水平。粉塵隨后被排入過濾系統(tǒng)。</p><p>　　對于高危險性的成分，應考慮隔離裝置（手套箱）中進行配料。[3]該隔離裝置可以是固定的也可以是移動的。隔離裝置裝有高效過濾器和適合位置的手套式操作口，容器或者物料桶可以使用稱量隔離裝置直接被裝，但是這需要一個提升平臺使物料桶位于下方或者隔離裝置可以被安裝在物料桶區(qū)域之上的樓層。</p

38、><p>　　除此可以使用自動配料系統(tǒng)。</p><p><b>　　5.制粒的實施</b></p><p>　　在濕法制粒中最常用的高速攪拌制粒，將藥物粉末、輔料和粘合劑加入一個容器內，靠高速旋轉的攪拌器的攪拌作用迅速完成混合制成顆粒的方法。攪拌器的形狀多種多樣，其結構主要由容器、攪拌槳、切割刀組成。操作時先要把藥物和各種輔料倒入容器中，蓋上蓋，

39、把物料攪拌混合均勻后加入粘合劑，攪拌顆粒。完成制粒后傾倒顆?；虼蜷_安裝位于底部出料口自動放出濕顆粒，然后干燥。特點：在一個容器內進行混合、捏合、制粒的過程，具有省時省工序，操作簡單、快速的優(yōu)點。</p><p>　　在高速攪拌制粒過程中，有很多復雜難以控制的因素，如[2]大量的操作參數，以及決定顆粒質量的其他因素，如主料的含量，分散程度主料的顆粒大小，粒度分布，顆粒的致密程度，高速混合制粒機過程。通常的做法是控制

40、一些參數：如攪拌槳的轉速，粘合劑的加入速度，粘合劑液滴的大小，干混時間，同時允許有限的的幾個參數調整從而最終到達終點。例如粘合劑的加入量和濕混時間可以不固定，只要攪拌槳的負荷達到一定值就可以停止操作。</p><p><b>　　6.壓片的實施</b></p><p>　　對于壓片本身而言可控的就是環(huán)境和設備兩大因素。對于環(huán)境和設備有如下要求：壓片區(qū)域應該有合理的清場

41、措施或者防止混片，以及與其他工藝，或各種壓片設備之間形成的交叉污染；生產開始前和結束后對金屬監(jiān)測儀進行測試，以確保壓片過程中的金屬碎屑被剔除；對壓片（以及附屬設施）設備的接觸部件，如填料部分，沖頭，下料等設施需要有原廠的拋光和材質證明，以防止污染或者交叉污染的發(fā)生；使用的沖頭潤滑油需要符合食用油或相似的標準和原廠文件證明。</p><p>　　對于操作方面工藝控制有機速和壓力兩大項。[5]其要求有，在有包衣工藝，

42、或者有特殊包裝方式的情況下，在壓片過程需要有硬度的要求；規(guī)程描述批次開始之前對外觀進行檢查，以發(fā)現(xiàn)粘沖或者其他典型的外觀問題；使用必要的監(jiān)控措施（如沖頭壓力單值）發(fā)現(xiàn)非正常填料，通過踢廢進行剔除，而且每次設備組裝后進行功能確認測試。</p><p><b>　　7.包衣的實施</b></p><p>　　以下介紹薄膜包衣過程。</p><p>

43、　　配制包衣液，根據工藝規(guī)程或批文件中的處方量，將適量的溶劑和純化水加入帶攪拌的容器，并加入包衣其他材料，以一定的速度攪拌使液面形成渦旋帶動整個容器液體，直至混合均勻。在包衣過程中，為了保證包衣溶液或混懸液的均勻性，攪拌槳應持續(xù)攪拌，直至包衣結束。</p><p>　　片芯被裝到包衣鍋中，在比較慢的轉動速度下，也可以間歇性轉動，熱空氣吹響片床進行預熱，直至出風溫度達到要求，就開始噴衣過程了。</p>

44、<p>　　在噴衣過程，[4]包衣鍋持續(xù)轉動，使片子持續(xù)不斷地翻轉，同時熱空氣也持續(xù)的吹進鍋內。滾筒的轉動速度是一個關鍵的參數，過快導致片芯磨損。過慢雖然減小了磨損但同時也減少了片子通過噴射區(qū)的幾率，增加了片劑過濕，衣層不均勻的可能性。</p><p>　　噴衣結束后，可以在包衣鍋內干燥一段時間，然后降溫。最后出料。</p><p><b>　　結語</b>

45、;</p><p>　　本篇論文介紹了固體制劑片劑的主要生產工序，該生產工序影響產品的內在質量問題。對于包裝包括內包和外包均沒有涉及，同時對于固體制劑車間的一些輔助功能單元也沒有介紹。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1] 白慧良，李武臣《藥品生產驗證指南》，化學工業(yè)出版社，2003</p>&

46、lt;p>　　[2] 李鈞《藥品GMP衛(wèi)生教程》，中國醫(yī)藥科技出版社，2003</p><p>　　[3] 李向榮 《藥劑學》，浙江大學出版社，2010</p><p>　　[4] 劉禹《制藥設備URS、IQ、OQ和PQ的組織和連接》，醫(yī)藥工程設計，2008</p><p>　　[5] 《藥品生產質量管理規(guī)范》2010年修訂</p><p&