課程設(shè)計----頭孢霉素生產(chǎn)過程的安全控制體系設(shè)計-

1、<p><b>　　目錄</b></p><p><b>　　摘要：1</b></p><p><b>　　1前言2</b></p><p><b>　　1.1產(chǎn)品概述2</b></p><p>　　1.2生產(chǎn)現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢3</

2、p><p>　　1.2.1生產(chǎn)現(xiàn)狀3</p><p>　　1.2.2 發(fā)展趨勢4</p><p>　　1.3頭孢霉素的介紹4</p><p>　　1.4頭孢霉素生產(chǎn)工藝5</p><p>　　1.4.1生產(chǎn)工藝流程5</p><p>　　1.4.2材料和方法5</p>&l

3、t;p>　　1.5質(zhì)量安全體系的概述6</p><p>　　1.5.1 HACCP6</p><p>　　1.5.2 GMP6</p><p>　　1.5.3 SSOP6</p><p>　　1.5.4HACCP的原則6</p><p>　　2頭孢霉素生產(chǎn)過程中的安全控制體系的設(shè)計7</p>

4、;<p>　　2.1頭孢霉素GMP的設(shè)計7</p><p>　　2.2頭孢霉素SSOP的設(shè)計8</p><p>　　2.3頭孢霉素HACCP的設(shè)計10</p><p>　　2.4 頭孢霉素質(zhì)量安全追溯體系設(shè)計12</p><p><b>　　參考文獻13</b></p><p&

5、gt;<b>　　總結(jié)語14</b></p><p>　　摘要: 頭孢霉素抗菌譜廣（能對付不同特性的細(xì)菌），殺菌能力強，對胃酸穩(wěn)定（有利于口服應(yīng)用），對β-內(nèi)酰胺酶（一種破壞抗生素的酶）穩(wěn)定，副作用較小。本文，主要就頭孢霉素的生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量安全體系進行了設(shè)計。通過對產(chǎn)品的概述，生產(chǎn)工藝的流程， GMP體系、SSOP體系、HACCP體系以及質(zhì)量安全追溯體系的設(shè)計，來建立一個較為完整的頭孢霉

6、素生產(chǎn)過程的安全控制體系。</p><p>　　關(guān)鍵詞：頭孢霉素，發(fā)酵，概述，GMP，SSOP，HACCP設(shè)計等 </p><p><b>　　1.前言</b></p><p><b>　　1.1產(chǎn)品概述</b></p><p>　　頭孢菌素類抗生素因有共同的母核——7-氨基頭孢烷酸而得名，不同種類

7、的頭孢菌素所帶側(cè)鏈不同，而側(cè)鏈?zhǔn)侨斯そ由系?，所以頭孢菌素是一種半合成抗生素。</p><p>　　頭孢菌素是臨床上廣泛使用的一類抗生素。有時根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為頭孢菌素和頭霉菌素，其中的第一代頭孢菌素又稱為先鋒霉素。這類抗生素通過破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡，殺菌作用強，常用于治療各種細(xì)菌感染，如呼吸道感染、細(xì)菌性肺炎、膽囊炎、腸炎、盆腔炎及敗血癥等。由于細(xì)菌屬于原核細(xì)胞型微生物，在細(xì)胞膜的外層有細(xì)胞壁，而人的細(xì)

8、胞屬于真核細(xì)胞，細(xì)胞膜外層沒有細(xì)胞壁，困此頭孢菌素對人體的毒性極低，引起的過敏反應(yīng)亦較青霉素類藥物明顯少見。</p><p>　　1.2生產(chǎn)現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢</p><p><b>　　1.2.1生產(chǎn)現(xiàn)狀</b></p><p>　　頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)均為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，具有β-內(nèi)酰胺特征。頭孢類抗生素又可分為以7-ADCA為母核

9、和以7-ACA為母核的兩大系列。前一系列為青霉素的深加工產(chǎn)品，其生產(chǎn)流程為青霉素工業(yè)鹽――7-ADCA――半合成頭孢菌素，主要產(chǎn)品有：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢他美脂等十幾個品種；后一系列為頭孢菌素的系列產(chǎn)品，其生產(chǎn)流程為頭孢菌素C(鋅鹽或鈉鹽)――7-ACA――半合成頭孢菌素，主要產(chǎn)品有頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢呋辛脂、頭孢地嗪等幾十個品種。7-ADCA與7-ACA均被列入國家急需發(fā)展的

10、重點醫(yī)藥中間體之中。</p><p>　　全世界頭孢菌素市場仍由早先開發(fā)的幾家公司所控制，奧地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是目前頭孢菌素的主要生產(chǎn)公司，供應(yīng)7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的產(chǎn)量決定于頭孢菌素C的產(chǎn)量，80年代世界頭孢菌素的年增長速度為30%，7-ACA的年均增長速度為25%。進入90年代后，7-ACA與頭孢菌素原料藥的年均增長速度保持在10%左右，預(yù)計這種

11、速度可保持到到2005年左右。7-ACA與頭孢菌素原料藥的產(chǎn)量也將從目前的2000噸左右上升到3100噸。 </p><p>　　魯抗醫(yī)藥(相關(guān),行情)是國內(nèi)第一家形成頭孢菌素C及7-ACA產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)能力的公司，目前已形成年產(chǎn)頭孢菌素C245噸，7-ACA120噸的生產(chǎn)能力。其他規(guī)模較大的公司還有石藥集團等、哈藥集團(相關(guān),行情)、齊魯安替比奧等則是通過外購中間體7-ACA來合成頭孢菌素原料藥。隨著國內(nèi)7-ACA

12、生產(chǎn)技術(shù)及半合成工藝技術(shù)的提高，中間體生產(chǎn)商將傾向于自我消化，形成完整的生產(chǎn)鏈，以提高產(chǎn)品的利潤水平。 </p><p>　　據(jù)估計，1999年7-ACA的國內(nèi)需求量在500噸左右，國內(nèi)原料藥的的產(chǎn)量遠不能滿足制劑生產(chǎn)的需要，市場缺口在50%以上，頭孢呋辛脂、頭孢他美脂、頭孢地嗪等原料藥的生產(chǎn)國內(nèi)還是空白。</p><p><b>　　1.2.2發(fā)展趨勢</b><

13、;/p><p><b>　　①起步較晚發(fā)展迅速</b></p><p>　　我國頭孢菌素類抗生素開發(fā)生產(chǎn)起步較晚，但發(fā)展迅速，從1991年以來，產(chǎn)量每年幾乎翻一番。1999年，已能生產(chǎn)各種頭孢原料藥600噸左右、針劑12.64億支、口服片劑及膠囊11.64億粒。預(yù)計2000年原料藥總量可達到900噸左右。 </p><p>　?、谄贩N較少結(jié)構(gòu)不合理

14、</p><p>　　我國從60年代開始研究開發(fā)頭孢菌素，1970年試制成功第一個品種頭孢噻吩，迄今為止，已研制成功11個品種，另有3個品種正在研究開發(fā)之中，近年實際在生產(chǎn)的品種有11個(其中頭孢他定與頭孢硫瞇的產(chǎn)量很小)，僅為世界上市品種的20%。其中，口服品種5個，注射用品種6個；屬第一代的產(chǎn)品6種，第三代的4種，第二代的1種。1999年第一代頭孢氨芐、頭孢唑啉與頭孢拉定原料藥的產(chǎn)量就占了頭孢原料藥607噸的

15、84%，結(jié)構(gòu)極不合理。第二代頭孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。雖然每年也進口10多種頭孢菌素，但進口數(shù)量仍以第一代為主，其次為第三代，第二代品種數(shù)量極少。 </p><p>　?、凵a(chǎn)技術(shù)水平有待提高</p><p>　　我國頭孢菌研究開發(fā)起步晚，再加上種種原因，前幾年生產(chǎn)的頭孢菌素技術(shù)水平遠遠低于國際，這年來由于多家廠(司)引進技術(shù)努力開發(fā)，所以水平大大提高。頭孢

16、氨芐和頭孢唑啉收得率分別提高到近年的38%和56%；頭孢拉定和羥氨芐頭孢收得率也較高。上述幾個品種的收得率接近國際水平，但有的品種則較低，個別品種與國際水平相比差距較大，有待繼續(xù)提高。</p><p>　　1.3頭孢霉素的介紹中文名稱:頭孢霉素；頭孢噻肟鈉 英文名稱: 5-Thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 3-[(acetyloxy)m

17、ethyl]-7-[[(2-amino- 4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-, [6R-(6-.alpha.,7-.beta.(Z))], sodium salt </p><p>　　CAS: 64485-93-4 分子式: C16H16N5NaO7S2 分子質(zhì)量: 4 77.44</p><p>　　分子結(jié)構(gòu)式 ： &

18、lt;/p><p><b>　?。?lt;/b></p><p>　　1.4頭孢霉素的生產(chǎn)工藝</p><p>　　頭孢菌素產(chǎn)生菌種子周期長達172小時，而發(fā)酵周期只有126±4小時，并且發(fā)酵第一階段，即菌體形成產(chǎn)抗期時間長(約40±5小時)，再受補料量的限制，致使頭C發(fā)酵工藝發(fā)展緩慢。目前，國內(nèi)外頭C生產(chǎn)一直采取補料分批發(fā)酵法，迄今

19、為止，關(guān)于頭C半連續(xù)發(fā)酵工藝的研究，在國內(nèi)外還尚未見報道，本文參照皮爾特(Pirt)的理論，在有限的發(fā)酵周期內(nèi)，結(jié)合頭C生產(chǎn)經(jīng)驗，對頭孢菌素C半連續(xù)發(fā)酵工藝進行了研究，通過改進現(xiàn)行補料工藝，采用補料并定時放料分批發(fā)酵(即半連續(xù)發(fā)酵)，提高了頭C的生產(chǎn)速率，使發(fā)酵指數(shù)和罐批產(chǎn)量有了較大幅度的提高，收到理想效果。</p><p>　　1.4.1生產(chǎn)工藝流程 菌種 →種子制備 → 發(fā)酵 → 發(fā)酵液預(yù)處理 → 提取

20、及精制 → 成品包裝 </p><p><b>　　菌種的多級發(fā)酵:</b></p><p>　　一級種子(種齡76 h)一二級種子(種齡40 h)一發(fā)酵，一級種子接入二級種子、二級種子接人發(fā)酵罐的接種量分別為10％和17％；</p><p>　　通過壓差法接人，培養(yǎng)130～150 h，40 h前控制為28℃，40 h后控制為25℃。<

21、/p><p>　　1.4.2材料和方法  ①、菌種</p><p>　　頂頭孢霉HC－98－1菌株系河北中潤公司101車間頭C生產(chǎn)菌株。  ②、培養(yǎng)基  a、種子培養(yǎng)基：玉米漿、蔗糖、葡萄糖、DL－蛋氨酸、豆油、CaCO3，pH：6.5－6.6。  b、發(fā)酵培養(yǎng)基：玉米漿、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、油、C

22、aCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4，pH：6.0－6.1。  ③、方法補充  a、降低補料濃度，增大補料量，提高放罐體積。  b、在發(fā)酵過程中，不斷補料的同時，每隔一定時間取出一定體積的發(fā)酵液。  c、頭孢菌素C含量用HPLC測定，其色譜條件為：色譜柱為C18，4.6×25mm；流動相為

23、乙腈：乙酸鈉緩沖液(1:50)，進樣量20μl，流速：2.0ml/min，檢測波長：254nm</p><p>　　1.5 質(zhì)量安全體系的概述</p><p>　　GMP、SSOP控制的是一般的食品衛(wèi)生方面的危害，而HACCP則是重點控制食品安全方面的顯著性的危害。SSOP和GMP是進行HACCP認(rèn)證的基礎(chǔ)。</p><p>　　1.5.1 HACCP</p&

24、gt;<p>　　20世紀(jì)60年代初，美國的食品生產(chǎn)者與美國航天規(guī)劃署合作，首次建立起了HACCP系統(tǒng)。1993年，國際食品法典委員會（CAC）推薦HACCP系統(tǒng)為目前保障食品安全最經(jīng)濟有效的途徑。HACCP是以科學(xué)為基礎(chǔ)，通過系統(tǒng)性地確定具體危害及其控制措施，以保證食品安全性的系統(tǒng)。HACCP的控制系統(tǒng)著眼于預(yù)防而不是依靠終產(chǎn)品的檢驗來保證食品的安全。任何一個HACCP系統(tǒng)均能適應(yīng)設(shè)備設(shè)計的革新、加工工藝或技術(shù)的發(fā)展變化

25、。HACCP是一個適用于各類食品企業(yè)的簡便、易行、合理、有效的控制體系。</p><p><b>　　1.5.2 GMP</b></p><p>　　良好生產(chǎn)規(guī)范（Good Manufacture Practice,簡稱GMP）：是為保障食品安全、質(zhì)量而 制定的貫穿食品生產(chǎn)全過程一系列措施、方法和技術(shù)要求。它要求食品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的

26、質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測系統(tǒng)，確保終產(chǎn)品的質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。</p><p>　　1.5.3 SSOP</p><p>　　衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Sanitation Standard Operating Procedure，簡稱SSOP）： 食品企業(yè)為保障食品衛(wèi)生質(zhì)量，在食品加工過程中應(yīng)遵守的操作規(guī)范。具體可包括以下范圍：水質(zhì)安全；食品接觸面的條件和清潔；防止交叉污染；洗手消毒和衛(wèi)生間設(shè)施的維護；防

27、止摻雜品；有毒化學(xué)物的標(biāo)記、貯存和使用；雇員的健康情況；昆蟲和鼠類的消滅與控制。</p><p>　　1.5.4 HACCP的原則</p><p>　　HACCP計劃包括以下7個原則：</p><p>　　原則1：進行危害分析。</p><p>　　原則2：確定關(guān)鍵控制點（CCPs）。</p><p>　　原則3：制訂

28、關(guān)鍵限值。</p><p>　　原則4：建立監(jiān)測體系以監(jiān)測每個關(guān)鍵控制點的控制情況。</p><p>　　原則5：建立當(dāng)關(guān)鍵控制點失去控制時應(yīng)采取的糾偏措施。</p><p>　　原則6：建立確認(rèn)HACCP系統(tǒng)有效運行的驗證程序。</p><p>　　原則7：建立有關(guān)上述原則及其應(yīng)用的必要程序和記錄。</p><p>

29、　　2.頭孢霉素生產(chǎn)過程中的安全控制體系的設(shè)計</p><p>　　2.1頭孢霉素生產(chǎn)過程GMP設(shè)計</p><p><b>　　第一章　總　則</b></p><p>　　第一條　為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。 </p><p>　　第二條　

30、企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。 </p><p>　　第三條　本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 </p><p>　　第四條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本

31、規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。</p><p><b>　　第二章 生產(chǎn)區(qū)</b></p><p>　　為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：</p><p>　　生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)

32、品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。</p><p>　　第三章 藥品的質(zhì)量控制</p><p>　　為保障藥品生產(chǎn)后的安全性，在藥品的原材料上，必須設(shè)定檢測設(shè)備，控制原料中含有的生物污

33、染、化學(xué)污染、以及物理污染，以防產(chǎn)生交叉感染。 </p><p>　　在各生產(chǎn)區(qū)間，每隔3天要進行固定的蟲鼠滅殺，生產(chǎn)車間的工作人員要進行定期的體檢，以防對藥品造成污染。</p><p>　　藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。 進口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進口管理規(guī)定。 </p><p>

34、;　　應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。 物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。</p><p><b>　　藥品生產(chǎn)管理</b></p><p>　　不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。 </p>&

35、lt;p>　　在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。 生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。 </p><p>　　容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)清

36、晰明了，標(biāo)識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）。應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進行確認(rèn)。 </p><p>　　應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作

37、規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。</p><p>　　2.2頭孢霉素生產(chǎn)過程SSOP設(shè)計</p><p>　　2.2.1水和冰的安全</p><p>　　藥品生產(chǎn)者必須提供在適宜的溫度下足夠的飲用水（符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)）。對于自備水井，通常要認(rèn)可水井周圍環(huán)境、深度，井口必須斜離水井以促進適宜的排水，它們也就密封以禁止污水的進入。對貯水設(shè)備（水

38、塔、儲水池、蓄水罐等）要定期進行清洗和消毒。無論是城市供水還是自備水源都必須有效地加以控制，有合格的證明后方可使用。</p><p>　　對于公共供水系統(tǒng)必須提供供水網(wǎng)絡(luò)圖，并清楚標(biāo)明出水口編號和管道區(qū)分標(biāo)記。合理地設(shè)計供水、廢水和污水管道，防止飲用水與污水的交叉污染及虹吸倒流造成的交叉污染。要檢查期間內(nèi)，水和下水道應(yīng)追蹤至交叉污染區(qū)和管道死水區(qū)域。</p><p>　　發(fā)酵液在提取有效成

39、分過后，不能直接排放入下水道管路，可以采用樹脂生物膜對提取過后的剩余液進行過濾，將菌種進行回收，并進行2次的循環(huán)使用。廢水排放，要求地面有一定坡度易于排水，加工用水、臺案或清洗消毒池的水不能直接流到地面，地溝（明溝、暗溝）要加篦子（易于清洗、不生銹），水流向要從清潔區(qū)到非清潔區(qū)，與外界接口要防異味、防蚊蠅。</p><p>　　2.2.2藥品接觸表面的衛(wèi)生</p><p>　　藥品在加工前

40、后都必須保證無污染，如果采用純機械化生產(chǎn)，就必須定期對機器進行消毒和滅菌，當(dāng)成產(chǎn)的頭孢霉素為注射劑時，要嚴(yán)格使用100級別的潔凈廠房。當(dāng)為口服劑時，則要求廠房潔凈程度為10000。加工設(shè)備和器具的清洗消毒：首先必須進行徹底清洗（除去微生物賴以生長的營養(yǎng)物質(zhì)、確保消毒效果），再進行沖洗，然后進行消毒（首先82℃水如肉類加工廠、消毒劑如次氯酸鈉100~150mg/L、物理方法如紫外線、臭氧等）。加工設(shè)備和器具的清洗消毒的頻率：大型設(shè)備在每班

41、加工結(jié)束之后，工器具每2~4h，加工設(shè)備、器具（包括手）被污染之后應(yīng)立即進行。工器具清洗消毒幾點注意事項：固定的場所或區(qū)域；推薦使用熱水、注意蒸汽排放和冷凝水；要用流動的水；注意排水問題；注意科學(xué)程序，防止清洗劑、消毒劑的殘留。</p><p>　　2.2.3防止交叉污染</p><p>　　交叉污染是通過生的藥品、藥品加工者或藥品加工環(huán)境把生物或化學(xué)的污染物轉(zhuǎn)到移藥品的過程。此方面涉及到

42、預(yù)防污染的人員要求、原材料和熟食產(chǎn)品的隔離和工廠預(yù)防污染的設(shè)計。 </p><p>　　對手要進行清洗和消毒防止污染。個人物品遠離生產(chǎn)區(qū)。 不準(zhǔn)在加工區(qū)內(nèi)吃、喝或抽煙等。未經(jīng)消毒的肘、胳膊或其他裸露皮膚表面不應(yīng)與藥品或藥品接觸表面相接觸。 </p><p>　　藥品原材料和成品必須在生產(chǎn)和儲藏中分離以防止交叉污染。原料和成品必須分開，產(chǎn)品貯存區(qū)域應(yīng)每日檢查。另外注意人流、物流、水流和氣流

43、的走向，要從高清潔區(qū)到低清潔區(qū)，要求人走門、物走傳遞口。 </p><p>　　藥品加工的表面必須維持清潔和衛(wèi)生。這包括保證藥品接觸表面不受一些行為的污染，如把接觸過地面的貨箱或原材料包裝袋放置到干凈的臺面上，或因來自地面或其他加工區(qū)域的水、油濺到藥品加工的表面而污染。 </p><p>　　若發(fā)交叉污染要及時采取措施防止再發(fā)生；必要時停產(chǎn)直到改進；如有必要，要評估產(chǎn)品的安全性；記錄采取的

44、糾正措施。記錄一般包括：每日衛(wèi)生監(jiān)控記錄，消毒控制記錄、糾正措施記錄。</p><p>　　2.2.4洗手，手消毒和衛(wèi)生設(shè)施的維護</p><p>　　一般的清洗方法和步驟為：清水洗手，擦洗洗手皂液，用水沖凈洗手液，將手浸入消毒液中進行消毒，用清水沖洗，干手。 </p><p>　　手的清洗和消毒臺需設(shè)在方便之處，且有足夠的數(shù)量，需要配備冷熱混合水，皂液和干手器，或

45、其他適宜的比如像熱空氣的干手設(shè)備。手的清洗臺的建造需要防止再污染，水龍頭以膝動式、電力自動式或腳踏式。檢查時應(yīng)該包括測試一部分的手清洗臺以確信它能良好工作。清洗和消毒頻率一般為：每次進入車間時；加工期間每30min至1h進行1次；當(dāng)手接觸了污染物、廢棄物后等。 </p><p>　　衛(wèi)生間必需進入方便、衛(wèi)生和良好維護，具有自動關(guān)閉、不能開向加工區(qū)的門。檢查應(yīng)包括每個工廠的每個廁所的沖洗。如果便桶周圍的不密封，人員

46、可能在鞋上沾上糞便污物并帶進加工區(qū)域。</p><p>　　2.2.5防止外來污染物造成的摻雜</p><p>　　非藥品級潤滑油被認(rèn)為是污染物只能用被允許的殺蟲劑和滅鼠劑來控制工廠內(nèi)害蟲，并應(yīng)該按照標(biāo)簽說明使用；禁止直接的噴灑或間接的煙霧作用。當(dāng)藥品、藥品接觸面、包裝材料暴露于上述污染物時，應(yīng)被移開、蓋住或徹底的清洗。 如有地面積水，需及時清理干凈。</p><p&g

47、t;　　廠房頂棚呈圓弧形；良好通風(fēng)；合理用水；及時清掃；控制車間溫度穩(wěn)定；提前降溫；拉干等。包裝材料的控制方法常用的有：通風(fēng)、干燥、防霉、防鼠；必要時進行消毒；內(nèi)外包裝分別存放。藥品貯存時物品不能混放，且要防霉、防鼠等。化學(xué)品的正確使用和妥善保管。</p><p>　　2.2.6化學(xué)物品的標(biāo)識，存儲和使用</p><p>　　洗滌劑、消毒劑（如次氯酸鈉）、殺蟲劑（如1605）、潤滑劑、試驗

48、室用藥品（如氰化鉀）、藥品添加劑（如硝酸鈉）等使用時必須小心謹(jǐn)慎，按照產(chǎn)品說明書使用，做到正確標(biāo)記、貯存安全，否則會導(dǎo)致企業(yè)加工的藥品被污染的風(fēng)險。 </p><p>　　所有這些物品需要適宜的標(biāo)記并遠離加工區(qū)域，應(yīng)有主管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售、使用的證明；主要成分、毒性、使用劑量和注意事項；帶鎖的柜子；要有清楚的標(biāo)識、有效期；嚴(yán)格的使用登記記錄；自己單獨的貯藏區(qū)域，如果可能，清洗劑和其他毒素及腐蝕性成分應(yīng)貯藏于密貯

49、存區(qū)內(nèi)；要有經(jīng)過培訓(xùn)的人員進行管理。</p><p>　　2.2.7雇員的健康狀況</p><p>　　藥品加工者（包括檢驗人員）是直接接觸藥品的人，其身體健康及衛(wèi)生狀況直接影響藥品衛(wèi)生質(zhì)量。管理好患病或有外傷或其他身體不適的員工，他們可能成為藥品的微生物污染源。對員工的健康要求一般包括： </p><p>　　不得患有礙藥品衛(wèi)生的傳染?。ㄈ绺窝?、結(jié)核等）；不能有外

50、傷、化妝、佩帶首飾和帶入個人物品；必須具備工作服、帽、口罩、鞋等，并及時洗手消毒。 </p><p>　　應(yīng)持有效的健康證，制訂體檢計劃并設(shè)有體驗檔案，包括所有和加工有關(guān)的人員及管理人員，應(yīng)具備良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣和衛(wèi)生操作習(xí)慣。 </p><p>　　涉及到有疾病、傷口或其他可能成為污染源的人員要及時隔離。 </p><p>　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定有衛(wèi)生培訓(xùn)計劃，定

51、期對加工人員進行培訓(xùn)，并記錄存檔。</p><p>　　2.2.8昆蟲與鼠類的撲滅及控制</p><p>　　害蟲主要包括中嚙齒類動物、鳥和昆蟲等攜帶某種人類疾病源菌的動物。害蟲的滅除和控制包括加工廠（主要是生區(qū)）全范圍，甚至包括加工廠周圍，重點是廁所、下腳料出口、垃圾箱周圍、食堂、貯藏室等。藥品和藥品加工區(qū)域內(nèi)保持衛(wèi)生對控制害蟲至關(guān)重要。 </p><p>　　盡

52、可能的去除任何產(chǎn)生昆蟲、害蟲的滋生地，如廢物、垃圾堆積場地、不用的設(shè)備、產(chǎn)品廢物和未除盡的植物。及時清除滋生地和預(yù)防進入的風(fēng)幕、紗窗、門簾，適宜的擋鼠板、翻水彎等；還包括產(chǎn)區(qū)用的殺蟲劑、車間入口用的滅蠅燈入粘鼠膠、捕鼠籠等。但不能用滅鼠藥。 家養(yǎng)的動物，如用于防鼠的貓和用于護衛(wèi)的狗或?qū)櫸锊辉试S在藥品生產(chǎn)和貯存區(qū)域。</p><p>　　2.3頭孢霉素生產(chǎn)過程HACCP的設(shè)計</p><p>

53、;　　2,3.1頭孢霉素生產(chǎn)過程的危害分析</p><p><b>　?、傥锢砦：Γ?lt;/b></p><p>　　頭孢霉素的生產(chǎn)過程中，需要使用到大型的發(fā)酵設(shè)備，以及在包裝過程中，需要使用到藥品包裝機械，這些機械的使用，會造成較大的噪音污染，其次是在發(fā)酵過程中，使用的原材料里可能會沾有重金屬離子，在分離過程中未能完全達到分離出來的效果，則會對人體產(chǎn)生危害。</p

54、><p><b>　?、诨瘜W(xué)危害：</b></p><p>　　頭孢霉素生產(chǎn)屬于藥品生產(chǎn)的范疇，所以會經(jīng)常性的進行生產(chǎn)環(huán)境的消毒和滅菌，在一定程度上，對消毒劑的清洗無法達到完全清除的情況下，藥品中可能會攜帶有微量的有害物質(zhì)，對人體造成危害。其次時發(fā)酵所使用的用材料在其本身的生長過程中，為達到產(chǎn)率提升的目的被人為的使用農(nóng)藥，如玉米，則玉米本身中在有微量的有害成分，影響藥品的

55、生產(chǎn)質(zhì)量。</p><p><b>　?、凵镂：Γ?lt;/b></p><p>　　頭孢霉素的生產(chǎn)過程中，主要采用的是微生物發(fā)酵，因此，生物危害的影響是最大的。最易產(chǎn)生雜菌的就是發(fā)酵罐，里面有適合微生物生長所需的各種營養(yǎng)成分，即使可以利用菌種本身的優(yōu)勢抑制競爭菌種的生長，但是對于共生關(guān)系的雜菌，卻無效果。 其次就是，在進行反復(fù)發(fā)酵的過程中，以及菌種的傳代培養(yǎng)，產(chǎn)生對人體

56、有害的突變菌種。再次就是要注意 熱源效應(yīng)，即使滅菌成功，但藥品中的菌尸含量過高，也會對人體產(chǎn)生不利影響。</p><p>　　2.3.2頭孢霉素生產(chǎn)過程中危害分析與關(guān)鍵控制點的確定</p><p><b>　　如表一所示:</b></p><p>　　表1 頭孢霉素生產(chǎn)過程中的危害分析與關(guān)鍵控制點的確定</p><p>

57、　　2.4頭孢霉素質(zhì)量安全追溯體系設(shè)計</p><p>　　建立一個安全可追溯的體系，可以由以下幾點來建立：</p><p>　　首先，要保障原材料的安全性，在原材料的進處設(shè)立一個監(jiān)管部門，專門負(fù)責(zé)原材料的質(zhì)量安全，包括，配置培養(yǎng)基所需的各種材料，以及發(fā)酵過程中所需用到的菌種。</p><p>　　其次，建立一個反復(fù)發(fā)酵過程的監(jiān)管小組，定時定期的對發(fā)酵罐內(nèi)的菌種進行

58、個方面的檢測，以保證發(fā)酵罐內(nèi)的質(zhì)量安全。</p><p>　　再次，建立一個分離提取過程的監(jiān)管小組，對藥品的分離、提取、精制過程進行全程的監(jiān)管，將 分配到人。</p><p>　　最后，建立一個包裝監(jiān)管小組，對包裝的各個過程進行監(jiān)管，以防出現(xiàn)漏包，或者包裝不合格的情況出現(xiàn)。</p><p>　　如此一來，就建立了一個比較完善的質(zhì)量安全追溯體制，在以后藥品的出廠過程中

59、，發(fā)現(xiàn)任何問題，可以追究責(zé)任到個人，亦可以及時有效的發(fā)現(xiàn)質(zhì)量安全問題的所在，并及時得到補救。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1] 王福源. 現(xiàn)代食品發(fā)酵[M]. 北京: 中國輕工業(yè)出版社, 1998,6</p><p>　　[2] 梁世中. 生物工程設(shè)備[M]. 北京: 中國輕工業(yè)出版社, 2002, 3&

60、lt;/p><p>　　[3] 梅樂和. 生化生產(chǎn)工藝學(xué)[M]. 北京: 科學(xué)出版社, 1998,5</p><p>　　[4] 李平蘭, 王成濤. 發(fā)酵食品安全生產(chǎn)與品質(zhì)控制[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2005,4</p><p>　　[5] 吳思方. 發(fā)酵工廠工藝設(shè)計概論[M]. 北京: 中國輕工業(yè)出版社, 2002, 8</p><p&

61、gt;　　[6] 曾慶孝. GMP與現(xiàn)代食品工廠設(shè)計[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2005,7</p><p>　　[9] 頭孢菌素C發(fā)酵過程代謝特性 華東理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2006</p><p>　　[10]頭孢菌素類產(chǎn)品的市場情況及頭孢菌素C發(fā)酵工藝 海峽藥學(xué)期刊，2008</p><p><b>　　總結(jié)</b>&l

62、t;/p><p>　　通過以上分析，可以得知，頭孢霉素在工廠的實際應(yīng)用生產(chǎn)應(yīng)該要注意到的安全問題。也可以總結(jié)出上述生產(chǎn)過程中可能潛在的危害及關(guān)鍵控制點，包括對原料菌種的選取及菌種的擴大培養(yǎng)，菌種的發(fā)酵，成品的包裝的分析和控制。將HACCP體系應(yīng)用于頭孢霉素的生產(chǎn)當(dāng)中，可通過對GMP、SSOP、HACCP體系的控制保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，將危害因素消滅在生產(chǎn)過程中，從而避免最終產(chǎn)品檢驗的弊端。</p><

63、;p>　　值得注意的是，HACCP體系不是零風(fēng)險體系，也不能單獨運行，它必須建立在嚴(yán)格執(zhí)行量好操作規(guī)范（GMP）和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SSOP）基礎(chǔ)之上。同時，在實際生產(chǎn)中應(yīng)擴展HACCP體系的應(yīng)用范圍，結(jié)合QACP（質(zhì)量分析關(guān)鍵控制點），這樣既可通過分析原因提出有效的解決辦法，又能使許多相關(guān)的因素統(tǒng)一控制在可行的范圍或尺度內(nèi)，進一步確包產(chǎn)品的品質(zhì)。</p><p>　　最后質(zhì)量安全追溯體系的建立，標(biāo)志著整個