pd1學(xué)習(xí)資料整理

1、<p>　　PD1抗體使用的副作用處理-肺炎</p><p>　　特別提醒使用PD1抗CA的患者注意可能的副作用-肺炎，臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小細(xì)胞肺CA患者，出門的時候最好戴口罩，防止感染。我們總結(jié)了PD1抗體臨床試驗(yàn)中肺炎發(fā)生的情況和日本的《PD1使用指南》中肺炎的發(fā)生和處理方法，以及一部分具體實(shí)例供參考，希望能幫到大家。</p><p>　　

2、PD1臨床試驗(yàn)中現(xiàn)肺炎副作用出現(xiàn)的比例</p><p>　　4月19號的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的關(guān)于使用默克的PD1抗體Keytruda治療非小細(xì)胞肺CA的臨床副作用的結(jié)果：495位患者有18位產(chǎn)生肺炎（3.6%），9位屬于3-5級的肺炎，其中還有一位比較嚴(yán)重而去世。</p><p>　　4月20號的JCO發(fā)表了BMS的PD1抗體Opdivo針對非小細(xì)胞肺CA的長期臨床試驗(yàn)結(jié)果：129位

3、晚期患者中有4位（3%）發(fā)生三級以上肺炎，包括一位5級肺炎，其中三位最后死亡。</p><p>　　14年12月的《Nature》發(fā)表了羅氏的PDL1抗體3280A的臨床試驗(yàn)結(jié)果：顯示在175位患者（53位非小細(xì)胞肺CA）中沒有3-5級肺炎副作用的產(chǎn)生。</p><p>　　在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的關(guān)于Keytruda和Opdivo針對黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中幾乎沒有致命性肺炎的發(fā)生。只

4、有一例是在2015年4月20好發(fā)表的BMS的Opdivo和CTLA4單抗連用治療黑色素瘤的患者中出現(xiàn)。</p><p>　　關(guān)于，為什么PDL1治療沒有肺炎而PD1抗體會有肺炎，我們寫過一篇文章，提出一個可能的因素-PDL2，地址：</p><p>　　http://weibo.com/p/1001603835625005558903?from=page_100606_profile&am

5、p;wvr=6&mod=wenzhangmod</p><p>　　日本的《PD1使用指南》對肺炎的描述和處理：</p><p>　　以下是翻譯的部分日本《PD1使用指南》，水平有限。原文：https://www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf特別注意的副作用：間質(zhì)性肺炎、肝功能損害、甲狀腺功能損害、Infusion reaction&

6、lt;/p><p><b>　　〔警　告〕</b></p><p>　　1. 本藥品，在發(fā)生緊急情況時需要在有足夠條件的醫(yī)院和足夠有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下處理。只適合被判斷適合本藥品的癥狀的病人使用。另外，治療開始之前，需對患者或其家人對本藥品的有效性及危險性進(jìn)行充分說明，取得同意后使用?！　?. 因間質(zhì)性肺病的出現(xiàn)，直至死亡的病例也有報告的，初期癥狀（氣喘，呼吸困難、咳嗽、

7、疲勞等）的確認(rèn)及胸部X線檢查等，進(jìn)行充分觀察。另外，被認(rèn)為異常情況下需終止本藥品的治療，進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)荷爾蒙劑藥的使用等適合的措施（謹(jǐn)慎使用的基本?）、（重要基本注意）、（重大副作用）的參照　　1 請在發(fā)生緊急情況時能在有足夠條件的醫(yī)院，在有足夠經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的指導(dǎo)下使用　　目前本藥品在國內(nèi)使用的經(jīng)驗(yàn)還十分有限。開始售賣后可能會有因本藥品的使用產(chǎn)生未知的副作用的發(fā)現(xiàn)的可能性。請在發(fā)生請在發(fā)生緊急情況時充分的醫(yī)療設(shè)施保證情況下，由經(jīng)驗(yàn)豐富

8、的醫(yī)生處理?！　? 請適應(yīng)癥的患者使用　　請慎重選擇患者。特別是，對間質(zhì)性肺疾病的患者和有間質(zhì)性肺疾病歷史的患者， 自身免疫疾病的慢性或復(fù)發(fā)性自體免疫疾病歷史的患者，對藥品的使用可否要慎重選擇?！　? 關(guān)于有效性和風(fēng)險性請與患者及其家屬進(jìn)行充分說明并取</p><p>　　間質(zhì)性肺疾病　　●有出現(xiàn)導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病患者死亡的病例。　　●確認(rèn)出現(xiàn)氣短，呼吸困難，咳嗽，乏力，發(fā)熱，肺音異常等臨床癥狀時，請進(jìn)行

9、胸部X線檢查，對血氧飽和度 監(jiān)測等并全面觀察?！　　?如確認(rèn)出現(xiàn)異常，請迅速進(jìn)行胸片X線，胸部CT，檢查如血清標(biāo)志,必要時請與呼吸專家一起會診?！　　?如果有間質(zhì)性肺疾病之嫌，請停止使用并采取如皮質(zhì)類固醇激素的使用等相應(yīng)的措施?！　“l(fā)生情況　　由于嚴(yán)重的副作用，在國內(nèi)Ⅱ期試驗(yàn)中確認(rèn)一個間質(zhì)性肺炎案件，發(fā)現(xiàn)時間為使用后第80天。此外，國外在Ⅰ期試驗(yàn)中出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸潤2例，間質(zhì)性肺疾病患是發(fā)現(xiàn)在使用后第8

10、2天，肺炎7例在用藥22-499天內(nèi)，兩例肺浸潤的是第53天和第220天。</p><p>　　什么是間質(zhì)性肺炎　　最常見的藥物引起的肺損傷是間質(zhì)性肺炎。一般藥物引起的肺損傷的發(fā)病機(jī)制大多是未知的，基本上被認(rèn)為是細(xì)胞毒性藥物導(dǎo)致Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性，以及免疫細(xì)胞的活化的機(jī)制。其臨床有如急性間質(zhì)性肺炎/彌漫性肺損傷的模式和特發(fā)性機(jī)化性肺炎/機(jī)化性肺炎閉塞性細(xì)支氣管炎的模式，本藥使

11、用后表示為間質(zhì)性肺炎的情況，因?yàn)閿?shù)據(jù)的積累不夠, 它是未知的.　　間質(zhì)性肺炎，在肺的間質(zhì)中發(fā)生特異性炎癥，氧氣無法進(jìn)入血液導(dǎo)致低氧血癥變得呼吸困難。此外，基質(zhì)厚度結(jié)締組織的增加，間質(zhì)變厚變硬，如果發(fā)展成廣泛的炎癥和纖維化，會導(dǎo)致呼吸衰竭有可能導(dǎo)致死亡?！　★L(fēng)險因素藥物性肺損傷，60多歲的時候，現(xiàn)有的肺部病變（尤其是間質(zhì)性肺炎），肺手術(shù)，呼吸功能下降，供氧，對肺進(jìn)行放射性照射，多抗腫瘤劑的聯(lián)合療法中，將引如腎功能衰竭的存在?！　≈饕?/p>

12、癥狀　　間質(zhì)性肺炎：發(fā)熱，干咳，呼吸困難，氣短　　自覺癥狀會在診斷藥物性肺損傷的過程中很重要的。呼吸道癥狀是指呼吸急促，呼吸困難，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔積液），喘息（呼吸道病變），血痰（肺泡出血）。此外，為了從呼吸道感染和肺水腫的區(qū)分</p><p>　　病例報告　　這是目前為止，我們知道的唯一的病例報告（原文中還有更多，這四例是關(guān)于肺炎的）。　　病例1　　間質(zhì)性肺炎(Grade2) 病名：惡性黑色素

13、瘤　　60歲左右的女性 用量：2mg/kg　　并發(fā)癥：著色性干皮，失眠多夢，眼干　　天數(shù)　　-201天 肺轉(zhuǎn)移觀察　　1 2mg/kg開始使用　　66 2mg/kg(第4次 最后一次使用日)。胸部X線檢查懷疑有間質(zhì)性肺炎停止使用　　80 肺CT檢查腫瘤評估觀察到非典型陰影，疑似間質(zhì)性肺炎住院治療?？股氐狞c(diǎn)滴給藥。對比4天前咳嗽并有黃痰，夜間低燒 SpO2 91?92%　　81 胸部X線檢查確認(rèn)有改善傾向。最高體溫38.

14、1度 SpO 95%2　　84 SpO 90%臺前半　　85 輕度氣喘，有微量血痰。 37.9度。胸部X線檢查表明左上葉影在一點(diǎn)點(diǎn)擴(kuò)大。支氣管鏡檢查（80日的結(jié)果），顯著肺組織有機(jī)纖維化，停止抗生素。　　88 吸氧2L　　89 37.8度。肺陰影胸部X線檢查，確認(rèn)肺陰影范圍進(jìn)一步過大的趨勢，潑尼松龍為20mg/天用藥開始 SpO2 93?97%　　90 降溫至36度 SpO 95?97%2　</p><p

15、>　　關(guān)于PD-1抗體使用過程中跟副作用有關(guān)的重要問題</p><p>　　PD-1抗體可以和地塞米松一塊打嗎?</p><p>　　聽聞國內(nèi)有醫(yī)生推薦在打PD-1之前可以小劑量注射地塞米松(5mg)來防止輸注反應(yīng)或者PD-1的副作用。小編對這種做法不是很明白，醫(yī)生可能是把PD-1抗體當(dāng)做化療藥使用了。鉑類和紫杉醇的化療會引起明顯的副作用，比如惡心反胃等等，提前使用地塞米松可以一定程

16、度減輕這種副作用。但是，PD-1不是化療藥，它的起效的原理是增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)，就是說我們希望打了PD-1抗體之后患者的免疫系統(tǒng)能夠變得更強(qiáng)大，進(jìn)而控制腫瘤。地塞米松與其他糖皮質(zhì)激素一樣，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，是一種抑制免疫系統(tǒng)的藥物，能夠減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放等。所以，從原理上來看這個藥會跟PD-1的效果相悖，

17、一塊打是不是會影響PD-1的效果值得好好考慮。</p><p>　　另外，有患者也專門就這個問題咨詢過國外的有PD-1臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，得到的答復(fù)是這個藥不能和PD-1同時使用，可能會影響效果。再就是看遍所有的PD-1抗體使用的指南，也確實(shí)沒有地方提到過特定患者需要在注射PD-1之前打地塞米松防止副作用。</p><p>　　2使用激素類藥物處理PD-1副作用會不會影響PD-1的效果?<

18、;/p><p>　　很多患者都會有這個擔(dān)心。根據(jù)查閱的各種資料看，暫時的使用激素類藥物處理PD-1抗體引起的副作用應(yīng)該不會使PD-1無效。在PD-1抗體Opdivo和CTLA-4抗體 Yervoy聯(lián)合用于治療惡性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中，57.6%的患者對連用有應(yīng)答，所有的患者中大概83.4%的患者都需要使用到免疫抑制劑處理副作用，那些因?yàn)槎拘蕴蟊仨毻顺雠R床試驗(yàn)的患者中，67.5%的對連用有應(yīng)答，比平均值還高一點(diǎn)，這些

19、患者中很多是接受過很大劑量的激素治療。所以，根據(jù)目前的資料，暫時的使用激素處理副作用不太可能會導(dǎo)致PD-1無效。</p><p>　　3使用PD-1之后副作用越大，是不是效果就越好啊?</p><p>　　PD-1抗體的效果和副作用的發(fā)生率是否相關(guān)存在很大爭議，不發(fā)生副作用的患者也可可能會有好的效果。曾經(jīng)有CTLA-4抗體治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)副作用越大，效果越好。但是，他們繼續(xù)進(jìn)行了

20、臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二者沒有關(guān)系(參考文獻(xiàn)1)。另外，一篇總結(jié)PD-1和CTLA-4抗體副作用的文章也是認(rèn)為副作用的發(fā)生和效果之間沒有明顯的關(guān)系(參考文獻(xiàn)2)。不過，最新的一篇JAMA的文章發(fā)現(xiàn)：出現(xiàn)皮膚的不良反應(yīng)可能意味著比較好的預(yù)后，不過這只是小規(guī)模的臨床發(fā)現(xiàn)，并不能這么下結(jié)論，而且不良反應(yīng)大和良好的預(yù)后只發(fā)生在黑色素瘤患者中。所以，很難從副作用這里判斷效果。(參考：</p><p>　　http://mp.wei

21、xin.qq.com/s?__biz=MjM5NDAwMjM0NA==&mid=216152641&idx=1&sn=32e79d2766435162e426eb22aebbd87f&scene=5#rd)</p><p>　　4國內(nèi)患者使用PD-1抗體之后容易發(fā)生的副作用</p><p>　　根據(jù)患者的反饋，我們發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)患者使用PD-1之后容易發(fā)生的副作

22、用包括：</p><p>　　發(fā)燒：有的患者低燒持續(xù)，有的高燒持續(xù)，甚至到40度;持續(xù)時間也不一定，三五天到者兩周的都有;有的患者還會每天不定時發(fā)燒。低燒可以考慮物理降溫，控制不知可以吃藥或者使用退燒針。</p><p>　　疼痛：相當(dāng)一部分患者會有疼痛加重的感覺，尤其是腫瘤部位和骨轉(zhuǎn)的位置。如果很嚴(yán)重，就吃止疼藥(奧施康定或者嗎啡或者別的止疼藥)控制，生活質(zhì)量還是第一位的。</p&

23、gt;<p>　　胸水：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)好幾位患者使用PD-1之后出現(xiàn)胸水的副作用。，如果患者在使用之前就已經(jīng)有胸水，請一定權(quán)衡使用之后可能會導(dǎo)致胸水加重，做好應(yīng)對的準(zhǔn)備。如果胸水太多影響心肺功能了建議抽掉。</p><p>　　血常規(guī)異常：部分患者會出現(xiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞的異常，或高或低，不同的患者都不一樣。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></

24、p><p>　　1 Prieto PA. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):2039-47</p><p>　　2 Postow MA. Managing immune c

25、heckpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;35:76-83</p><p>　　Spiriva Respimat（Tiotropium）噻托溴銨吸入噴霧劑</p><p>　　來源：互聯(lián)網(wǎng)|作者：新特藥房2014-10-03 17:30:49</p><p>

26、;　　簡介：長效噻托溴銨吸入噴霧劑Spiriva Respimat于2014年9月25日獲美國FDA批準(zhǔn)近日，美國FDA批準(zhǔn)勃林格殷格翰制藥公司的Spiriva Respimat（Tiotropium Bromide Inhalation Spray，噻托溴銨吸入噴霧劑每日一次噴</p><p>　　近日，美國FDA批準(zhǔn)勃林格殷格翰制藥公司的Spiriva Respimat（Tiotropium Bromide

27、Inhalation Spray，噻托溴銨吸入噴霧劑每日一次噴霧吸入用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD），包括慢性支氣管炎和肺氣腫相關(guān)的支氣管痙攣長期維持治療，減少COPD惡化。</p><p>　　Striverdi® Respimat®是一種速效、長效支氣管擴(kuò)張劑，用于COPD患者的維持治療。作為一種高度選擇性吸入性長效β2-拮抗劑（LABA），olodaterol在首個劑量給藥后5分鐘內(nèi)便能

28、夠提供顯著的支氣管擴(kuò)張作用，并能夠持續(xù)改善FEV1超過24小時。</p><p><b>　　產(chǎn)地國家: 美國</b></p><p><b>　　原產(chǎn)地英文商品名:</b></p><p>　　Spiriva Respimat 2.5mcg Solution for Inhalation 4ml</p>&

29、lt;p><b>　　原產(chǎn)地英文藥品名:</b></p><p>　　Tiotropium</p><p><b>　　中文參考商品譯名:</b></p><p>　　適喘樂 舒沛噴 吸入劑 2.5 微公克 4毫升</p><p><b>　　中文參考藥品譯名:</b>&

30、lt;/p><p><b>　　噻托溴銨</b></p><p><b>　　中文參考藥品譯名:</b></p><p><b>　　噻托溴銨</b></p><p><b>　　生產(chǎn)廠家英文名:</b></p><p>　　Boehr

31、inger Ingelheim</p><p>　　PD-1和CTLA-4抗體相關(guān)副作用處理</p><p>　　作者：生物315網(wǎng)發(fā)布于：2015-07-29來源：生物315網(wǎng)</p><p>　　收藏：QQ空間新浪微博騰訊微博人人網(wǎng)微信</p><p>　　以PD-1和CTLA-4抗體為代表的免疫治療給腫瘤患者帶來了新的希望，他們不同

32、于傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)治療，是以激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)為目的，借助免疫系統(tǒng)來殺死腫瘤。免疫力的提升可能會造成不同程度的副作用，這些副作用稱為免疫相關(guān)的副作用（irAEs）。</p><p>　　根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，PD-1和CTLA-4抗體的副作用會在皮膚、腸道、肝臟、內(nèi)分泌和其他組織器官中體現(xiàn)，使用類固醇類激素、TNF-alfa抗體和霉酚酸酯等免疫抑制劑可以有效緩解。本文總結(jié)了一下CTLA-4和PD-1常見的副作用和處

33、理方法。</p><p>　　注意：這些副作用的數(shù)據(jù)和處理方法，大部分是根據(jù)黑色素瘤的臨床總結(jié)的，但對其他的腫瘤也具有參考意義。</p><p>　　由于內(nèi)容較多，我們分兩期呈獻(xiàn)給大家，請持續(xù)關(guān)注。</p><p>　　典型的副作用和處理方法</p><p><b>　　皮疹和對粘膜的刺激</b></p>

34、<p>　　CTLA-4和PD-1抗體最常見和典型的早期副作用是對皮膚的毒性。接受CTLA-4抗體（Yervoy）治療的患者中，有50%會出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢。皮疹表現(xiàn)為隱約的紅斑、網(wǎng)狀斑或者丘疹，四肢和軀干可能都會發(fā)生；還出現(xiàn)過以中性粒細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)的斯維特(Sweet)綜合征；也可能會發(fā)生白癜風(fēng)（白斑），這種白斑可能會發(fā)生在使用抗體幾個月之后。</p><p>　　對于這類皮疹，可以使用局部含有類固醇

35、的軟膏（霜，乳劑）處理。如果發(fā)生全身性的瘙癢，可以口服鹽酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl）治療。如果發(fā)生嚴(yán)重的皮疹，需要口服類固醇激素。如果發(fā)生史蒂文斯-約翰遜綜合征（一種罕見病，很少有報道，癥狀表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)大皰，多形性皮疹，有紅斑，累及全身器官，非常嚴(yán)重的皮膚和粘膜損傷），考慮永久停藥，并且住院治療。</p><p>　　PD-1和PD-L1抗體會造成皮膚和

36、粘膜毒性，比如口腔粘膜炎癥和口干。在一個PD-1抗體的一期臨床中，6.3%的患者發(fā)生口干的副作用，還有一例三級副作用。用含有類固醇激素的藥物沖洗（Oralcorticosteroid rinses 沒搞清楚這是啥意思，問問醫(yī)生吧?。┗蛘叻美嗫ㄒ颍╨idocaine）可以有效緩解癥狀。出現(xiàn)這些癥狀的患者可能會同時使用其他的抑制劑處理別的副作用，因此，口腔的念珠菌感染也得防。</p><p><b>　

37、　腹瀉和結(jié)腸炎</b></p><p>　　腹瀉是常發(fā)生的副作用，CTLA-4抗體比PD-1/PD-L1抗體更容易導(dǎo)致腹瀉。區(qū)分腹瀉和腸炎是很重要的。腹瀉是上廁所的次數(shù)比較多；結(jié)炎是會有腹痛，而且使用影像或者腸鏡會發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎的炎癥病灶。使用Yervoy治療黑色素瘤的時候，會有30%的患者發(fā)生腹瀉，10%的發(fā)生三到四級腹瀉。三到四級的結(jié)腸炎發(fā)生的概率是5%。腹瀉和結(jié)腸炎一般發(fā)生在治療后的6周左右，不會更

38、早。</p><p>　　PD-1/PD-L1抗體造成的腹瀉和結(jié)腸炎的副作用的概率比CTLA-4低得多，大概1%到2%。有報道指出，用CTLA-4抗體治療產(chǎn)生比較明顯腹瀉和結(jié)腸炎的患者，在使用PD-1抗體治療后并沒有引起腹瀉和結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)，這從側(cè)面說明了PD-1抗體比CTLA-4抗體安全。</p><p>　　如果患者發(fā)生輕度腹瀉，先考慮其他可能會導(dǎo)致腹瀉的因素，比如細(xì)菌和病毒感染。一些臨

39、床人員發(fā)現(xiàn)，美國飲食協(xié)會的結(jié)腸炎推薦飲食（想了解的患者可自行百度）和口服鹽酸地芬諾酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果。如果這些腹瀉和腸炎的癥狀持續(xù)超過三天或者更加嚴(yán)重，而且沒有檢測到感染源，則需要口服或注射類固醇激素。</p><p>　　若口服不能緩解癥狀，則需住院靜脈注射類固醇激素，以保持電解質(zhì)平衡。如果靜脈注射也不能緩解（最高2mg/kg的甲強(qiáng)龍也控制不住），考慮使用英利昔單抗（類克）5mg/kg，2

40、周一次。之所以用類克，是因?yàn)樗谘装Y導(dǎo)致的腸道疾病中的作用。發(fā)生腸炎的概率很小，但腸炎會導(dǎo)致腸穿孔，所以需要腸鏡確認(rèn)。</p><p>　　不幸的是，目前尚無手段預(yù)防腹瀉發(fā)生。臨床發(fā)現(xiàn)使用緩釋的布地奈德（budesonide）并沒有太大幫助。不過，有報道發(fā)現(xiàn)布地奈德在治療輕度非感染性的腹瀉中有作用，這里的輕度非感染性腹瀉指的是：腹瀉經(jīng)過兩到三天的飲食調(diào)整和口服鹽酸地芬諾酯加硫酸阿托品之后并沒有加重，這種情況可以考

41、慮布地奈德。</p><p><b>　　肝毒性</b></p><p>　　肝炎是指ALT和AST的升高，也包括總膽紅素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗體偶爾會產(chǎn)生肝炎。大部分患者的發(fā)生肝炎時并沒有明顯的癥狀，少數(shù)會伴有發(fā)燒反應(yīng)。使用CTLA-4抗體治療時，不同的臨床試驗(yàn)報道的ALT和AST升高的患者比例是不一樣的，不過，一般情況下都會低于10%。在PD-1的大

42、型臨床試驗(yàn)中，肝炎的發(fā)生率一般在5%以下，三到四級的嚴(yán)重副作用非常罕見。</p><p>　　肝炎的發(fā)生時間大部分集中在使用抗體之后8-12周，比這提前或者滯后發(fā)生的患者也有。影像一般不能檢查肝炎副作用，如果肝炎非常嚴(yán)重，通過CT掃描能看到中等程度的肝腫大、門靜脈水腫或者門靜脈的淋巴結(jié)病。</p><p>　　在每次使用Yervoy之前，都應(yīng)該檢測肝功（轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）。如果ALT和AST

43、發(fā)生異常，首先確定這個異常是不是病毒因素或者其他藥物的副作用引起的。與治療其他irAEs一樣，排除了其他因素之后，可以使用類固醇激素治療。在極少的情況下，類固醇是沒用的，這時候就要考慮使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。也有人用過抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療（antithymocyteglobulin therapy）。與腹瀉和結(jié)腸炎的副作用不一樣，肝炎

44、病人不能使用英利昔單抗（infliximab），因?yàn)樗懈味拘?。肝炎副作用可能會持續(xù)一段時間，需要延長或者持續(xù)使用類固醇激素，慢慢減量，直到最后停止使用。如有需要，還得使用其他的免疫抑制劑。</p><p>　　關(guān)于肝炎的副作用，我們補(bǔ)充一個處理辦法小結(jié)，下圖是一位患者翻譯的Opdivo肝炎副作用處理方法，簡單易懂。</p><p><b>　　內(nèi)分泌失調(diào)</b>&l

45、t;/p><p>　　使用PD-1和CTLA-4的治療可能會影響腦垂體、腎上腺和甲狀腺的功能，臨床表現(xiàn)為惡心、頭痛、疲勞等。內(nèi)分泌失調(diào)的發(fā)病率很難準(zhǔn)確定義，因?yàn)槊總€臨床實(shí)驗(yàn)的評估、診斷和檢測方法都不同。然而，垂體炎和甲狀腺功能減退癥是使用CTLA-4的病患中最常見的內(nèi)分泌疾病，通常最高發(fā)生率能達(dá)到10%。</p><p>　　當(dāng)懷疑是垂體炎時，全部或部分由垂體釋放的激素會減少，包括促腎上腺皮質(zhì)

46、激素（ACTH），促甲狀腺激素(TSH)，促卵泡激素，黃體生成素，生長激素，催乳素。通常情況下，垂體炎的診斷是通過臨床癥狀，比如疲勞和頭痛，影像學(xué)表現(xiàn)（垂體增強(qiáng)和增大），以及垂體功能障礙的生化證據(jù)（ACTH和TSH降低）來確定。垂體炎的生化指標(biāo)不同于原發(fā)性腎上腺功能障礙（低皮質(zhì)醇或不當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇刺激試驗(yàn)；高ACTH）和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（低的游離T和高的TSH）。</p><p>　　當(dāng)懷疑是垂體炎時，據(jù)說一些

47、醫(yī)生在急性階段使用高劑量的類固醇激素（每天1mg/kg強(qiáng)的松）能逆轉(zhuǎn)炎癥過程，避免長期使用補(bǔ)充激素。然而，幾乎所有的患者都有必要長期補(bǔ)充受影響的激素，用于防止繼發(fā)性甲狀腺功能減退（用左旋甲狀腺素治療）或繼發(fā)性腎上腺功能減退（用氫化可的松治療，通常早晨20mg，晚上10mg）。垂體炎的免疫學(xué)機(jī)制是未知的，不過它們可能是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生針對垂體腺的抗體，進(jìn)而激活補(bǔ)體。</p><p>　　由于在每次使用ipilimu

48、mab前都要求監(jiān)控甲狀腺功能（TSH），所以患者的甲狀腺異常（甲亢或者甲狀腺功能減退）經(jīng)常歸于免疫檢查點(diǎn)阻斷。甲狀腺功能減退的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比甲亢高。當(dāng)患者因?yàn)槠诙辉\斷為內(nèi)分泌失調(diào)時，務(wù)必區(qū)分原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（低游離T4和高TSH）和垂體炎，垂體炎是可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥（低游離T4和低TSH）的?？刂萍谞钕俟δ軠p退癥需要用到左旋甲狀腺激素。</p><p>　　最危險的內(nèi)分泌失調(diào)是腎上腺功能紊亂，臨

49、床表現(xiàn)為脫水、低血壓、電解質(zhì)紊亂,如高鉀血癥和低鈉血癥。此時，需要靜脈注射類固醇激素并立即住院。需咨詢內(nèi)分泌專家，積極補(bǔ)水，并評估膿毒癥。</p><p>　　用PD-1/PD-L1而發(fā)生內(nèi)分泌失調(diào)的頻率是未知的，不過可能會與使用CTLA-4的不一樣。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中，垂體炎很少發(fā)生。甲狀腺問題的也僅在少于10%的患者中發(fā)現(xiàn)，但也有很嚴(yán)重的病例。使用PD-1/PD-L1與使用CTLA-4產(chǎn)生的內(nèi)

50、分泌失調(diào)的治療方案是類似的。</p><p><b>　　較少累及的器官</b></p><p><b>　　肺</b></p><p>　　一些使用CTLA-4抗體Yervoy的患者出現(xiàn)了肺部炎癥，其中有結(jié)節(jié)病、組織炎性肺炎。使用PD-1的患者亦會有肺部炎癥（小于10%），在早期的實(shí)驗(yàn)中偶爾會發(fā)生致命的后果。在任何患者出

51、現(xiàn)肺部癥狀，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都應(yīng)該懷疑并進(jìn)行影像評估。在中度至嚴(yán)重的情況下，應(yīng)在開始免疫抑制前進(jìn)行支氣管鏡檢查以排除感染的病因。在嚴(yán)重的情況下，治療應(yīng)使用高劑量皮質(zhì)類固醇激素，如靜脈注射2mg／kg甲潑尼松。使用額外的免疫抑制劑，比如英利昔單抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。</p><

52、p>　　關(guān)于肺炎的副作用，我們以前寫過一篇文章專門介紹，詳細(xì)鏈接在：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzAxMzE1Ng==&mid=213825161&idx=3&sn=ae4c16a7d845b00d700490eca643e73e&scene=18#rd  </p><p>　　謹(jǐn)記：肺炎一旦發(fā)生會很麻煩，一旦咳嗽加重，

53、趕緊去呼吸科請醫(yī)生幫忙處理，排除感染之后，使用激素處理，具體處理辦法如下：</p><p><b>　　眼睛</b></p><p>　　CTLA-4阻斷會造成眼部感染。這些包括結(jié)膜炎，鞏膜炎及葡萄膜炎。通常情況下，發(fā)病率是1%，癥狀包括畏光、疼痛、眼睛干燥和視力模糊。建議咨詢眼科醫(yī)生，進(jìn)行局部的激素治療，比如1%的醋酸潑尼松龍（1% prednisolone ace

54、tateSuspension）?？诜に啬苡糜谝恍﹪?yán)重的情況（3級或者比較頑固的病例）。PD-1/PD-L1阻斷對于眼部的毒性沒有詳細(xì)描述，很有可能是因其屬于比較罕見的副作用。</p><p><b>　　腎</b></p><p>　　一些報告描述了使用CTLA-4抗體的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的腎功能不全。腎組織活檢病理分析描述了幾種不同的病理過程，其中有包括急性肉芽

55、腫性間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎?？诜蛘哽o脈注射類固醇有助于改善腎功能。用PD-1或者CTLA-4與PD-1聯(lián)用都有類似的腎功能不全的報告。而這些患者據(jù)說是間質(zhì)性腎炎，并且對類固醇有反應(yīng)。</p><p><b>　　胰腺</b></p><p>　　不推薦常規(guī)檢測無癥狀患者的淀粉酶和脂肪酶值。當(dāng)臨床懷疑胰腺炎時，應(yīng)去檢測淀粉酶和脂肪酶，因?yàn)榕c免疫相關(guān)的胰腺炎在使用CTL

56、A-4和PD-1阻斷療法中出現(xiàn)過。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中，出現(xiàn)率比較高的無癥狀淀粉酶與脂肪酶升高并無確定的臨床意義，因?yàn)檫@些患者并未達(dá)到胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。</p><p><b>　　神經(jīng)系統(tǒng)綜合征</b></p><p>　　使用CTLA-4抗體來阻斷檢查點(diǎn)會伴隨神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，其中包括可逆的腦病綜合征、無菌性腦膜炎、腸神經(jīng)病變以及橫貫性脊髓

57、炎。需要特別提醒出現(xiàn)過一例吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome）在術(shù)后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一樣，皮質(zhì)類固醇是可以起到作用的。在神經(jīng)科醫(yī)生的指導(dǎo)下，血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白也可以考慮。</p><p><b>　　血液綜合征</b></p><p>　　在使用CTLA-4的患者中有報道過問題：紅細(xì)胞再生障礙性貧

58、血，嗜中性白血球減少癥，獲得性血友病和白小板的減少。就像上面描述的許多irAEs一樣，標(biāo)準(zhǔn)的解決辦法是使用類固醇激素來處理。在一些病例中，骨髓活檢是必要的，特別是在診斷不明確的時候。</p><p>　　PD-1和CTLA-4聯(lián)用的副作用</p><p>　　由于CTLA-4與PD-1的阻斷作用機(jī)制并不相同，所以有研究CTLA-4與PD-1聯(lián)用于治療不同的腫瘤。已經(jīng)發(fā)表的研究是Yervoy

59、聯(lián)用Opdivo治療晚期黑色素瘤。3級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率是50%，相對單獨(dú)使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在這個實(shí)驗(yàn)中，很多3級irAEs是無癥狀的，其中較高比率患者是脂肪酶的無癥狀升高（超過10%），其中沒有一個發(fā)生胰腺炎。聯(lián)用所產(chǎn)生的毒性都在單用中出現(xiàn)過。Ipilimumab+nivolumab在其它種類的晚期惡性腫瘤患者可能會出現(xiàn)不同的安全問題，目前這種聯(lián)用在積極研究中。</p><p>

60、　　免疫檢查點(diǎn)抑制抗體聯(lián)用靶向</p><p>　　得益于致CA蛋白的發(fā)現(xiàn)及對它的抑制，許多腫瘤的治療方案已經(jīng)獲得了很大的改善。其中一個重大進(jìn)展是針對黑色素瘤患者的BRAF突變和有絲分裂原活化蛋白（MAP）的激酶通路。</p><p>　　臨床數(shù)據(jù)表明，RAF抑制劑可以帶來積極的免疫效果。抑制BRAF突變的靶向療法與免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體聯(lián)用的探索非常有意義。不過這兩者聯(lián)用的安全性才剛剛開始探

61、索。在僅有的一個前瞻性研究中表明，vemurafenib（一種BRAF抑制劑）與Yervoy的聯(lián)用伴隨較多患者產(chǎn)生3級的轉(zhuǎn)氨酶升高，需要停止用藥。皮疹也是聯(lián)用帶來的一個重要問題，聯(lián)用產(chǎn)生皮疹與完成Yervoy治療后使用vemurafenib產(chǎn)生皮疹是一樣的。</p><p>　　聯(lián)用的RAF抑制劑的不同，irAEs的表現(xiàn)也可能會不一樣。在一個單獨(dú)的I期研究中，dabrafenib聯(lián)合Yervoy并沒有產(chǎn)生重大安全

62、事件。而Yervoy與dabrafenib和trametinib的三聯(lián)用的安全性會比較有問題，因?yàn)橛幸恍┗颊哂袊?yán)重的穿孔性結(jié)腸炎。</p><p>　　關(guān)于和靶向藥聯(lián)用產(chǎn)生的副作用的表現(xiàn)和處理需要更多的臨床試驗(yàn)探索，劑量以及使用順序等可能會對這類聯(lián)用治療的安全性和有效性起到至關(guān)重要的作用。PD-1/PD-L1抗體與靶向藥聯(lián)用產(chǎn)生的副作用可能會低于與Yervoy與靶向藥的聯(lián)用，不過這也是在探索中的研究。</p

63、><p>　　Yervoy與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的聯(lián)用</p><p>　　現(xiàn)在尚無數(shù)據(jù)表明GM-CSF能夠用于防止或者治療irAEs。盡管如此，初步的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與能分泌GM-CSF的腫瘤疫苗聯(lián)用會提高CTLA-4抗體的效果，所以GM-CSF與PD-1或者CTLA-4的聯(lián)用可能會讓患者受益更多。一個GM-CSF與Yervoy聯(lián)用于晚期惡黑患者的二期臨床實(shí)驗(yàn)（Yer

64、voy 10mg/kg+GM-CSF與Yervoy 10mg/kg單用）表明聯(lián)用在延長生存期以及副作用方面都優(yōu)于Yervoy10mg/kg單用。</p><p>　　尚不清楚為什么連用GM-CSF會降低副作用，有研究發(fā)現(xiàn)GM-CSF與腸道炎癥疾病的發(fā)病有關(guān)。還不能確定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的濃度中聯(lián)用還會降低副作用（前面的試驗(yàn)是10mg/kg的濃度）。使用Yervoy的患者是否需要常規(guī)使用G

65、M-CSF，還需要更多研究才能探明。</p><p>　　免疫抑制的使用和機(jī)會性感染</p><p>　　產(chǎn)生副作用的患者需要長時間的試驗(yàn)免疫抑制劑，患者可能會產(chǎn)生不常見的或者機(jī)會性感染。曾有這類感染病例發(fā)生的相關(guān)報道，比如曲霉性肺炎，但是這些機(jī)會性感染的發(fā)生率仍然是未知的。對于每天使用20mg強(qiáng)的松（prednisone）治療至少4周的病人，復(fù)方新諾明（cotrimoxazole,Ato

66、vaquone）、美普龍（atovaquone）或者潘他米?。╬entamidine）可用于杰氏肺囊蟲肺炎的預(yù)防。此推薦來源于National Comprehensive Cancer關(guān)于防止CA癥相關(guān)感染的網(wǎng)絡(luò)指引（2B類推薦）。但是，這種預(yù)防措施的具體效果還不清楚，只是推薦。</p><p>　　免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生以及治療效果之間的關(guān)系</p><p>　　檢查點(diǎn)阻斷抗體的效果和i

67、rAEs(免疫相關(guān)不良事件)的發(fā)生率是否相關(guān)存在爭議?；颊吣軌驈臋z查點(diǎn)阻斷抗體獲益卻可能不會發(fā)生irAEs(免疫相關(guān)不良事件)。任何PD-1/PD-L1的阻斷與irAEs(免疫相關(guān)不良事件)之間的關(guān)聯(lián)都很難明確，因?yàn)闃?biāo)志性的irAEs(免疫相關(guān)不良事件)的發(fā)生率比較低。</p><p>　　免疫抑制劑對自身免疫疾病的患者的安全性</p><p>　　免疫抑制劑對有非相關(guān)的自身免疫障礙（比如

68、：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的患者來說，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1都有維持免疫動態(tài)平衡的功能，理論上阻斷這些受體會加重自身免疫疾病。臨床前的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4會造成自身免疫類疾病加重。因?yàn)橛凶陨砻庖呒膊〉幕颊卟⒉荒軈⒓用庖咭种瓶贵w的臨床試驗(yàn)，所以對這類患者的安全性需要更進(jìn)一步的研究。據(jù)說一些有自身免疫疾病的患者安全地使用過Yervoy，不過有一個多發(fā)性硬化的患者在接受Yervoy治療后癥狀惡化。為了讓危

69、及生命的有自身免疫病的腫瘤患者能夠從這些免疫治療中獲益，醫(yī)生應(yīng)該跟這類患者做詳細(xì)的講解及討論，充分告知患者潛在的獲益及風(fēng)險。</p><p><b>　　總結(jié)</b></p><p>　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已經(jīng)對許多種惡性腫瘤的晚期患者有很好的效果。這些治療會伴隨典型但短暫的免疫相關(guān)的副作用（irAEs），這些irAEs有時候是嚴(yán)

70、重并且致命的?？焖僮R別這些副作用并且及時啟動系統(tǒng)的免疫抑制劑的使用能夠提高治療的有效率，而且不會影響檢查點(diǎn)抑制劑的效果。雖然未有前瞻性的數(shù)據(jù)來推薦最佳的免疫抑制劑治療方案，但是我們將從臨床經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)。檢查點(diǎn)抑制劑大量的臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌驇椭覀兺晟浦R并且能夠更好地處理irAEs，并盡可能發(fā)揮這個療法的最大療效。</p><p>　　PD1抗體使用警示，安全第一！</p><p>　　PD1抗體

71、使用，安全第一</p><p>　　PD1抗體確實(shí)是很多患者的希望，國內(nèi)部分患者使用也有很好的療效。我們比較了日本和美國PD1臨床對患者的要求，他們臨床都比較謹(jǐn)慎；一位患者翻譯了使用PD1引起肝炎副作用的處理方法；最后，我們總結(jié)了國內(nèi)幾位使用PD1患者的情況。我們提醒患者在使用PD1的過程中能夠多注意一些可能的副作用，避免一些可以避免的事情發(fā)生。</p><p>　　日本和美國的PD-1臨

72、床對患者的要求</p><p>　　患者在初次用藥7日前檢查結(jié)果應(yīng)滿足以下基準(zhǔn)：白細(xì)胞數(shù)2000/mm³以上且中性粒細(xì)胞數(shù)1500/mm³以上；血小板數(shù)100000/ mm³以上；血紅蛋白在9.0g/DL以上；AST（GOT）以及ALT(GPT)在設(shè)施正常值上限3.0倍以下；總膽紅素在設(shè)施正常值上限2.0倍以下；肌酸酐在2.0mg/DL以下。另外,排除標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定了自身免疫病患者、

73、移植患者和HBV/HCV檢測陽性的患者不能入組。（https://www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf）</p><p>　　仔細(xì)搜索clinictrial網(wǎng)站，MK-3475（Keytruda）的臨床有100個，仔細(xì)看看這些臨床的排除入組標(biāo)準(zhǔn)，很多都規(guī)定自身免疫病、間質(zhì)性肺炎、長期服用免疫抑制劑、HBV/HCV感染和腦轉(zhuǎn)的患者不能入組。比如一項(xiàng)Keytruda針對肉

74、瘤患者的二期臨床的排除入組標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定：活動性乙肝炎患者（乙肝表面抗原陽性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾經(jīng)患有自身免疫病或者患有需要類固醇或免疫抑制劑系統(tǒng)治療的疾病的患者（感覺這里面包括了移植患者）；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是靜脈注射類固醇治療的患者，還有間質(zhì)性肺炎患者。（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02301039）</p><p>　　以下來自日本的

75、opdivo使用指南：</p><p>　　10%以上的可能性會導(dǎo)致淋巴球減少癥、白血球減少癥、腹瀉、疲勞、白斑、瘙癢癥、皮膚色素減少。臨床檢查易發(fā)現(xiàn)血中CK、血中LDH、crp增加，噬酸細(xì)胞增加。</p><p>　　1%~10%的可能性會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥、葡萄膜癥、視力低下、便秘、口干、惡心、口腔炎癥、倦怠感、末梢性浮腫、疼痛、發(fā)熱、口渴、蜂巢炎、細(xì)菌性肺炎、牙周炎、高鈣血癥、低鈣

76、血癥、高尿酸癥、食欲減退、糖尿病、肌肉痙攣、四肢疼痛、味覺異常、末梢性神經(jīng)刺、打嗝、猴頭痛、口腔咽頭痛、脫毛癥、濕疹、皮脂缺乏性濕疹、斑狀丘疹性皮疹、脂溢性皮炎、蕁麻疹、中毒性皮疹等。</p><p>　　白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白反應(yīng)血象；ALT、AST和膽紅素反應(yīng)患者的肝功能；肌酸酐是患者腎功能的指標(biāo)。跟這些指標(biāo)相對應(yīng)的是臨床研究發(fā)現(xiàn)使用PD1抗體之后容易發(fā)生的副作用是：白細(xì)胞減少、血小板減少；肝功能損

77、傷；腎功能損傷。記得還有對甲狀腺激素的檢測。</p><p>　　所以，對于身體狀況不是很好的患者，使用PD1之前最好慎重考慮一下可能的后果。國外報道的這些副作用都是在有臨床試驗(yàn)篩選的情況下發(fā)生的，如果國內(nèi)的患者盲試，出現(xiàn)意外的情況可能會增加，也就意味著副作用的概率會增加。</p><p><b>　　肝炎的處理辦法</b></p><p>　

78、　之前我們總結(jié)過肺炎的處理方法，這個是Opdivo肝功能異常的處理方法，感謝某位患者的翻譯，一位患者發(fā)給我們的這個。</p><p><b>　　國內(nèi)PD1使用情況</b></p><p>　　簡單總結(jié)了下國內(nèi)幾位患者使用PD1的情況。注意，我們總結(jié)的肯定不全，僅供參考。</p><p>　　肝移植患者使用PD1</p><

79、p>　　患者男，肝移植。2015年1月17號使用PD1抗體（1月9號也使用E7080）；1月22號肝功和膽紅素異常升高，懷疑是7080副作用，23號停掉；29號，肝功和膽紅素繼續(xù)飆升，細(xì)胞亞群檢測CD4/CD8=3，確定會中輕度急排和膽道吻合口狹窄，保肝加FK治療，直到2月13號出院也沒降下來；2月16號ERBD術(shù)解決膽道問題，之后依然飆升；3月6號，肝穿刺確認(rèn)依然是急排。然后大量激素沖擊，指標(biāo)開始下降，然后就是一直在對抗排斥以及

80、隨之而來的感染。下面這段話是經(jīng)由家屬同意發(fā)出來的對大家的警示：</p><p>　　PD1引起急排、免疫性肝功能損傷，然后一直做保肝治療，用了大量的激素沖擊治療以及使用了大量的免疫抑制劑，導(dǎo)致他的免疫力大幅度下降，在醫(yī)院肺部感染導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎，差點(diǎn)要了他的命。而且大量的激素和免疫抑制劑的使用，導(dǎo)致肺部轉(zhuǎn)移灶瘋狂生長，現(xiàn)在已經(jīng)滿肺都是了，還經(jīng)?？人钥妊?。而他肝功能這么差，也不能進(jìn)行任何抗腫瘤治療，連用靶向藥都不行，

81、所以下面的路真的更艱難。一切只因?yàn)橛昧艘淮蜳D1，所以我奉勸大家一定要了解清楚，但是國內(nèi)估計沒有什么醫(yī)生真正了解可不可用，包括香港，養(yǎng)和醫(yī)院也有病人用了后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，而他們也無法應(yīng)對。目前我了解的就是與CA共舞網(wǎng)上的“老公天天開心“他們在加拿大，去了西雅圖CA癥中心，那里從PD1臨床開始就使用，到現(xiàn)在已經(jīng)好幾年了，有豐富的經(jīng)驗(yàn)，用之前病人不同情況要如何調(diào)整到什么狀態(tài)才可以用，可以避免出現(xiàn)什么情況，感覺人家是非常有經(jīng)驗(yàn)，心里有數(shù)該如何

82、用這個藥的，而我們盲試風(fēng)險真的很大！僅供大家參考！</p><p>　　我們替這位患者祈福。如果有醫(yī)生有好的意見或是建議也請聯(lián)系我們，謝謝。</p><p><b>　　腹瀉</b></p><p>　　患者女，宮頸CA。第二次用PD1后腹瀉 水樣便，沒經(jīng)驗(yàn)，用諾氟沙星+蒙脫石散+易蒙停+固腸止瀉，大概五天，無效。之后地塞米松口服每日4.5毫克

83、，兩天好轉(zhuǎn)。第三次用藥后三四天又腹瀉，直接用了地塞米松，一天，止住了。 </p><p><b>　　低血鈉</b></p><p>　　患者男，黑色素瘤。PD1使用之前，肝腎功能都正常，患者還能去香港看病。第一次使用之后2周到3周，一直低血鈉，突然出問題，去世。</p><p><b>　　肝CA肺轉(zhuǎn)效果不錯</b>&l

84、t;/p><p>　　肝CA肺轉(zhuǎn)，肺門處腫瘤，無法手術(shù)。4月17日 第一次用藥，化驗(yàn)結(jié)果甲胎蛋白從278（4月15）-90（5月5日）-22（5月17日）。副作用主要是剛用完腿酸、乏力、 C反應(yīng)蛋白高 。第一次用完后有甲減，第二次好多了。</p><p><b>　　肺CA骨轉(zhuǎn)效果不錯</b></p><p>　　患者男，肺腺CA，多處骨轉(zhuǎn)移，39

85、歲，180斤，用量每次Keytruda3瓶，一直在吃克唑替尼。2月28號第一次PD1，除了有點(diǎn)乏力，沒啥副作用；3-21號，第二次使用，有點(diǎn)腹瀉伴隨肚子痛，吃了兩顆克痢沙，乏力、頭痛、四肢酸痛、胸悶，有幾次呼吸稍微困難；4-13號，第三次PD1，副作用持續(xù)了兩天:腹瀉、乏力、皮疹、翻胃酸，第三天基本褪去；5月6號，第四次PD1，乏力、頭痛、腹瀉、失眠等副作用持續(xù)至少四天；5月14號，查了肝、膽、腎、心，全部正常。這位患者除了使用PD1之

86、外，一直在使用克唑替尼，這樣的效果到底是克唑替尼還是PD1的，我們也區(qū)分不清楚，供大家參考。</p><p>　　2014-11-20：開始吃克唑替尼</p><p>　　2014-12-25：CT顯示胸腔積液少量，腫瘤縮小</p><p>　　2015-2-22：CT顯示胸腔積液中量，其他沒變化</p><p>　　2015-2-28：第一

87、次使用PD1，聯(lián)合克唑替尼，共四次，具體見上面</p><p>　　2015-5-16：CT胸腔積液少量，其他無變化。</p><p>　　據(jù)患者家屬反映，自從使用了PD1之后患者的狀態(tài)明顯改善了許多，咳嗽和痰少了，人也有勁了，爬山喘的也少了，除了用了PD1有副作用那幾天。腫瘤大小目前沒有變化，可能的原因是時間還沒有到。副作用能耐受，剛剛用的時候大一點(diǎn)，大概一周之后副作用全部消失和正常人一

88、樣。另外，解密一下患者家屬的養(yǎng)生以及種種處理方式：</p><p>　　早上起床，靜坐，吃飯，爬山，鍛煉，玩到中午吃飯；休息下，睡醒了靜坐，下午去足浴，回來吃飯。晚上家屬還會給患者泡腳，用姜汁配合兩茶壺水，先蒸，然后再泡，家屬說能看到腳底板有黑的東西。每天晚上家屬給患者按摩，肝經(jīng)，膽經(jīng)，肺經(jīng)，膀胱經(jīng)，患者感覺很舒服。</p><p>　　吃藥比較少，堅持食補(bǔ)。吃挺多營養(yǎng)品，蟲草，靈芝孢子油

89、，海參，老鴨湯。失眠也不吃安眠藥，家屬按摩直到睡覺，按失眠穴。胃口不好，用土辦法，黑棗炒鹽（大概是這樣）；便秘，吃南瓜湯香蕉啥的順腸。家屬堅定的認(rèn)為患者放化療和克唑替尼已經(jīng)吃了很多藥了，盡可能少吃藥。</p><p>　　往醫(yī)院跑的也比較少。檢測的時候就去，檢測完就直接回來，減少在醫(yī)院的時間；去社區(qū)醫(yī)院打PD1也是，打完1小時直接回來，還帶著口罩。小編覺得這樣能盡可能的減少感染。</p><p

90、>　　肺鱗CA患者副作用很大，但是效果很好</p><p>　　患者肺鱗CA。使用PD1至少六次。使用時副作用很大，嚴(yán)重的乏力，上廁所都得人背著；咳痰，土黃，很黏的痰塊；淋巴細(xì)胞降低?，F(xiàn)在腫瘤大小縮小一半以上，可以下樓打麻將了。應(yīng)該是國內(nèi)較早使用PD1的患者。</p><p>　　另外，據(jù)患者反應(yīng)還有一位小細(xì)胞CA的患者使用過PD1，效果不是很好，已經(jīng)停用。還有一部分患者剛剛使用，我

91、們還會做后續(xù)報導(dǎo)。</p><p>　　我父親，61歲，體重62Kg,30年吸煙史。經(jīng)瀏陽市人民醫(yī)院、湖南省腫瘤醫(yī)院、上海胸科醫(yī)院確診為中央型非小細(xì)胞性肺鱗癌 。為了不影響父親的心情，我們一直沒有向他說明是CA，一直瞞著他。為的 是讓他保持一個好的精神狀態(tài)和心態(tài)。</p><p>　　與2015年5月18日至7月10日之間，行兩次DP方案化療，效果為PR（縮小34%），但因化療期間感染了肺

92、結(jié)核，停止化療服用抗結(jié)核藥物（利福噴丁 異煙肼 鹽酸乙胺丁醇 比嗪酰胺）四聯(lián)抗結(jié)核藥物，連續(xù)吃3個月抗結(jié)核藥物后，痰培養(yǎng)、痰涂片連續(xù)三次未找到抗酸抗菌，結(jié)核抗體陰性，經(jīng)醫(yī)生同意，停止吡嗪酰胺，繼續(xù)抗結(jié)核治療。</p><p>　　抗結(jié)核期間，腫瘤在增大，為了控制住腫瘤，防止其進(jìn)一步擴(kuò)大，我們于9月27日上了keytruda(PD-1)抑制劑，21天后的10月18日行第2次PD-1抑制劑治療，11月7日行第3次PD

93、1，11月28日行第4次PD1，12月31日行第5次PD1.</p><p>　　元旦期間前來探視看望的親人過多，引起咳嗽感染，進(jìn)而引發(fā)胸水和心包積液，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至心包，抽掉心包積液后引發(fā)房顫。</p><p>　　父親于2016年1月30日過世。</p><p>　　香港邵祖德醫(yī)生給我父親開的處方： P d1 keytruda 對&