pd1抑制劑研究最新信息

1、腫瘤免疫療法之腫瘤免疫療法之PD1PDL1通路抑制劑通路抑制劑腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關治療方法。初步的臨床試驗結果表明其治療有效率非常高，《Science》雜志也將腫瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第一位。1.理論背景理論背景目前，針對PD1PDL1通路抑制劑的研究受到了特別的關注。T細胞的激活需要兩個信號，第一信號是TCR接收APC的MHC呈遞的抗原信息

2、，第二信號是來自細胞表面的一系列受體、配體，有共刺激信號(costimulaty)和共抑制信號(coinhibity)兩類，分別行使正向、負向調節(jié)功能，這些第二信號也叫免疫檢查點(immunecheckpoint)。兩條經典的共抑制信號通路有B7H1B7DCPD1和B7.1B7.2B7H2CTLA4。PD1(programmeddeath1)最初是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由于其和細胞凋亡相關而被命名為程序性死亡1受體。PD1受體表

3、達于T細胞表面和初級B細胞表面，在這些細胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD1有兩個配體，分別是PDL1(B7H1)和PDL2(B7DC)，屬于B7家族蛋白。PDL1蛋白廣泛表達于抗原提呈細(APCs)、活化T、B細胞、巨噬細胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內皮和胸腺皮質上皮細胞。PDL1與T細胞上的受體PD1相互作用，在免疫應答的負性調控方面發(fā)揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PDL1蛋白的表達，腫瘤部位的微環(huán)境可誘導腫瘤細胞上的PDL1的表

4、達，表達的PDL1有利于腫瘤的發(fā)生和生長，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。2.已上市免疫檢查點藥物已上市免疫檢查點藥物共抑制信號通路既可以由CTLA4介導，也可以由PD1介導。第一個針對CTLA4通路的antiCTLA4單抗Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)，商品名Yervoy，由BMS公司開發(fā)，于2011年3月或美國FDA批準上市，用于治療不可切除的或轉移黑色素瘤，在研的是適應癥包括非小細胞肺癌、腎癌。Ipilimumab可結合CT

5、LA4并阻斷其與B7.1(CD80)或B7.2(CD86)的相互作用，從而增強T細胞的活化和增殖。Ipilimumab是全球第一個上市的免疫檢查點抑制劑。4.PD1PDL1通路抑制劑研究現狀通路抑制劑研究現狀PD1PDL1通路抑制劑主要包括antiPD1或antiPDL1單抗，也有針對PDL2的產品。目前有國外很多大公司開始角逐antiPD1或antiPDL1單抗，其中最早可能上市的是BMS的Nivolumab和Merck的Lambro

6、lizumab(MK3475)，它們均獲得了FDA突破性藥物資格。MK3475的臨床項目包括橫跨30種不同腫瘤類型、超過24項臨床試驗，其中包括4項新的III期研究。Merck已經向FDA遞交MK3475的上市申請，PDUFA日期為2014年10月28日，MK3475有望成為新一類免疫檢查點調節(jié)劑中的首個抗PD1抗體，2020年銷售額有望達40億美金。Merck同時宣布，計劃于2014年底向EMA提交MK3475的上市許可申請。而BMS

7、于2014年6月25日宣布Nivolumab在一項黑色素瘤的III期臨床因明顯改進總生存期而被提前終止。BMS稱將會和藥監(jiān)部門溝通這個結果，因此BMS的Nivolumab也極有可能今年上市，2020年銷售額有望達60億美金。BMS和Merck似乎在爭取成為第一個上市PD1的公司。另外，Roche的antiPDL1單抗MPDL3280AMEDI4736也獲得了FDA突破性藥物資格，有望在20152016年間上市。國內外PD1PDL1抑制劑

8、研究情況詳見下表：名稱靶點及種類廠家適應癥狀態(tài)NivolumabBMS936558antiPD1單抗FullyhumanIgG4Medarex(BMS)黑素瘤、非小細胞肺癌PhaseIIIPembrolizumab(fmerlylambrolizumab)antiPD1單抗HumanizedIgG4ganon(Merck)黑素瘤、非小細胞肺癌FiledpidilizumabantiPD1單抗HumanizedIgG1CureTech&T

9、eva淋巴瘤、白血病、實體瘤PhaseIIAMP514MEDI0680antiPD1單抗Amplimmune(AstraZeneca)實體瘤VirologyPhaseIunkownantiPD1單抗百濟神州unkownpreclinicalunkownantiPD1單抗CoStimPharma(Novartis)unkownunkownunkownantiPD1單抗SrentounkownpreclinicalAMP224PDL2IgG