金屬硫蛋白與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

1、<p>　　金屬硫蛋白與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展</p><p>　　【關(guān)鍵詞】 金屬硫蛋白；腫瘤；研究金屬硫蛋白</p><p>　　（metallothionein，MT）是一類低分子量富含半胱氨酸的內(nèi)源性小分子蛋白，1957年首次由哈佛大學(xué)的Margoshe和Vallee從馬的腎臟中分離出來，它廣泛存在于生物界，目前對(duì)MT的研究已涉及農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、環(huán)境科學(xué)

2、、衛(wèi)生毒理學(xué)、食品科學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、保健科學(xué)和方法學(xué)等諸多領(lǐng)域，其特殊的理化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)及獨(dú)特的生物學(xué)功能在疾病的發(fā)生、發(fā)展、診斷及發(fā)病機(jī)制探討中顯示了重要作用。目前對(duì)于MT在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后治療中的作用，愈來愈受到各國學(xué)者的關(guān)注.</p><p>　　1 MT的基本特性及生物學(xué)功能 </p><p>　　MT是一類廣泛存在于生物中的低分子量，富含半胱氨酸，能被金屬誘導(dǎo)的金屬結(jié)合蛋白，不

3、同種屬生物的基因在染色體上的定位也不同，人類MT基因定位于16號(hào)染色體，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，MT的結(jié)構(gòu)在進(jìn)化過程中高度保守，哺乳動(dòng)物MT為61~62個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，相對(duì)分子量為6×103~7×103不含芳香氨基酸及組氨酸，富含半胱氨酸（Cys）。</p><p>　　MT家族包括4個(gè)異構(gòu)體：MT-Ⅰ、MT-Ⅱ、MT-Ⅲ和MT-Ⅳ。MT-Ⅰ至少包括6個(gè)亞型，它主要存在于哺乳動(dòng)物

4、和一些無脊椎動(dòng)物（如龍蝦、牡蠣等）， MT-Ⅱ存在于哺乳動(dòng)物、原生生物、一些無脊椎動(dòng)物（如海膽）、藍(lán)藻目、酵母和一些植物中，其中MT-Ⅰ和MT-Ⅱ是MT最主要的異構(gòu)形式，在哺乳動(dòng)物的各器官中均有表達(dá)，以肝、腎、胰腺、小腸中的含量最為豐富。MT-Ⅲ又稱生長抑制因子，是一種腦特異性金屬硫蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是唯一與生長有關(guān)的MT，而且其表達(dá)不受金屬調(diào)節(jié)。MT-Ⅳ只存在于口腔黏膜、食管、胃上部的復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞中，它在這些細(xì)胞的分化

5、中起著重要的調(diào)控作用[1]，在細(xì)胞內(nèi)MT為胞漿蛋白，主要存在于胞漿，也可在溶酶體中積聚，有時(shí)也進(jìn)入胞核，MT在細(xì)胞中定位的改變與細(xì)胞的不同發(fā)育時(shí)期有關(guān)。實(shí)驗(yàn)中觀察到MT在G1晚期/S早期定位于胞核，在M期末重新定位到胞漿，MT的這種轉(zhuǎn)位有賴于絲裂素蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatiolyl inositol kinase 3，PI3K）的活性[

6、2]。</p><p>　　MT的生物學(xué)效應(yīng)迄今尚未完全闡明，比較明確的是①清除體內(nèi)自由基，防止機(jī)體衰老[3]，②參與體內(nèi)微量元素代謝合解除重金屬的毒性③增強(qiáng)機(jī)體各種不良狀態(tài)的適應(yīng)能力④調(diào)控機(jī)體生長發(fā)育和細(xì)胞代謝。</p><p>　　2 MT與腫瘤的關(guān)系</p><p>　　在哺乳動(dòng)物中MT的合成主要在肝臟，其次在骨髓和胸腺，在組織再生和發(fā)育過程中MT合成增加，

7、而且其合成具有可誘導(dǎo)性，許多內(nèi)源性和外源性因素（如重金屬、激素、細(xì)胞因子、腫瘤因子、氧化劑、應(yīng)激等）均可迅速誘導(dǎo)MT合成，其誘導(dǎo)均發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平[4]，MT在多種腫瘤組織有表達(dá)，與腫瘤的臨床病理特征有關(guān)系，現(xiàn)分述如下：</p><p>　　2.1 MT在腫瘤組織中的表達(dá)情況</p><p>　　腫瘤組織中MT的過度表達(dá)在近幾年中開始被人們廣泛關(guān)注，人們已經(jīng)在食管鱗狀細(xì)胞癌[5，6]、腦膠

8、質(zhì)瘤[7]、大腸癌[8,9]、乳腺癌[10，11]、喉癌[12]、子宮內(nèi)膜癌[13]等多種癌癥中發(fā)現(xiàn)MT呈高水平。孫雪飛等[5]檢測(cè)MT在食管鱗癌中的陽性表達(dá)率為70.6%，明顯高于正常食管黏膜上皮。許海雄等[7]運(yùn)用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)MT在正常腦組織中沒有陽性表達(dá)，而在腦膠質(zhì)瘤中有較高的表達(dá)。另有學(xué)者[8，9]在大腸癌組織中也檢測(cè)到MT在癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常腸黏膜組織。國外學(xué)者Pastuszewski[12]等發(fā)現(xiàn)MT在喉癌組的表

9、達(dá)于對(duì)照組比較P＜0.001，在惡性程度較低的腫瘤中明顯增高，但與預(yù)后無明顯關(guān)系。Mccluggage[14]等發(fā)現(xiàn)MT在卵巢惡性腫瘤中陽性表達(dá)率高于良性瘤樣增生組織。以上情況表明MT在腫瘤組織中存在過表達(dá)現(xiàn)象，但是并非所有腫瘤組織中MT含量均增加，如學(xué)者張樹輝等[15]發(fā)現(xiàn)肝腫瘤中MT陽性表達(dá)下調(diào)。研究表明在絕大多數(shù)腫瘤組織中均有MT含量的變化，說明MT參與了腫瘤的發(fā)生過程。</p><p>　　目前認(rèn)為MT在

10、腫瘤中高表達(dá)主要是由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)失控所致。很多實(shí)驗(yàn)表明MT通過對(duì)鋅的調(diào)節(jié)作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生影響，鋅的總濃度決定了細(xì)胞增殖的速度。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的鋅是室性分布，細(xì)胞核內(nèi)存在大量的鋅，能夠調(diào)節(jié)RNA和DNA的合成，參與體內(nèi)DNA結(jié)合蛋白的合成過程以及多種DNA和RNA聚合的激活過程。因此，MT的過度表達(dá)可以影響DNA的復(fù)制、基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。也有人認(rèn)為，MT優(yōu)先表達(dá)是由組織中的金屬濃度和組織細(xì)胞所處生長階段決定

11、的，其作用就是促進(jìn)細(xì)胞的增殖。MT對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的抑制作用，可能是促進(jìn)腫瘤發(fā)展的又一個(gè)重要機(jī)制， MT通過清除自由基，抑制自由基作用于DNA鏈所誘導(dǎo)的凋亡，另外MT也通過與鋅的相互作用發(fā)揮對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用，因不同的物理化學(xué)因素和免疫刺激都可以增強(qiáng)鋅對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用。MT可以通過兩個(gè)潛在的機(jī)制加速腫瘤細(xì)胞生長，一是作為“Zn池”向各種不同轉(zhuǎn)錄因子提供Zn源，二是MT具有清除自由基的功能可使腫瘤細(xì)胞免受輻射及化療藥物的作用。<

12、/p><p>　　2.2 MT與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系</p><p>　　在絕大多數(shù)腫瘤中，MT的表達(dá)與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)[5，7，12]，病理分化程度越高M(jìn)T的陽性表達(dá)率越低，這可能隨著腫瘤分級(jí)的增高，使鋅貯藏庫逐漸惡化，隨后MT表達(dá)減少，但在人腦膠質(zhì)瘤和膀胱癌中MT高表達(dá)與高分化有關(guān)，可能由于在不同的腫瘤中存在不同的MT異構(gòu)體，對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為的影響也不同，其確切的機(jī)制尚待進(jìn)一步闡

13、明。文獻(xiàn)報(bào)道[5，9，11]MT與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、浸潤深度有關(guān)系，故檢測(cè)腫瘤組織中MT的表達(dá)，對(duì)提示患者預(yù)后有重要意義。</p><p>　　2.3 MT與腫瘤耐藥的關(guān)系</p><p>　　近年來研究表明，MT可以減少腫瘤藥物（依托泊苷）誘導(dǎo)的肺和肝細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，而且通過預(yù)先給予Zn和Ca誘導(dǎo)出高水平的MT增強(qiáng)抑制凋亡的作用[16]，MT可以保護(hù)腫瘤的血管周圍細(xì)胞，限制化療藥物

14、向血管周圍擴(kuò)散，降低化療藥物的療效。鉑類化療藥物順式和反式結(jié)構(gòu)都可以和MT分子結(jié)合，同時(shí)置換出其它金屬離子。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤化療中耐藥性問題與細(xì)胞內(nèi)MT表達(dá)增高有關(guān)，在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)MT的金屬解毒、清除自由基等作用會(huì)對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物如他莫昔芬產(chǎn)生耐藥性[17]，順鉑作為廣泛用于臨床化療惡性腫瘤的藥物，細(xì)胞耐藥性將減弱其臨床治療效果，將C3H小鼠接種MBT-2鼠膀胱癌細(xì)胞，然后單獨(dú)注射順鉑的C3H荷瘤小鼠其MT含量增加了2倍，并

15、產(chǎn)生了明顯的順鉑耐藥性。通過越來越多的實(shí)驗(yàn)證明，MT與腫瘤細(xì)胞的耐藥性問題密切相關(guān)。</p><p><b>　　3 結(jié)束語</b></p><p>　　MT在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，檢測(cè)MT不僅可以提示腫瘤細(xì)胞的增殖活性，還可以提供預(yù)后的相關(guān)信息，同時(shí)還可作為腫瘤化療耐藥的標(biāo)志物，但關(guān)于MT在致癌過程中發(fā)揮著怎樣的作用及具體的機(jī)制，還有待于進(jìn)一步研究。另

16、外，MT各亞型在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用尚未闡明，如何利用MT的功能特點(diǎn)逆轉(zhuǎn)金屬性化療藥物的耐藥性及降低化療藥物的毒副作用，都未被明確證實(shí)。MT具有廣闊的臨床研究前景，為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)及腫瘤的預(yù)后治療提供新思路、新方法。</p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】</b></p><p>　　1 Ravindra N，Dinender K，Timao L，et al.Me

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