骨肉瘤基因表達與化療療效的相關性研究進展

1、1骨肉瘤基因表達與化療療效的相關性研究進展【關鍵詞】細胞周期骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于10～20歲的青少年，預后差。從上世紀70年代開始，化療藥物開始應用于骨肉瘤的治療，取得了顯著的臨床療效。近年隨著腫瘤分子生物學研究的進展，人們已認識到骨肉瘤的基因表達不但決定骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后，而且也影響了骨肉瘤的化療療效。但有關骨肉瘤的基因表達與化療療效的相關性研究尚屬起步階段，對它們之間內(nèi)在關聯(lián)性的認識尚不深入，現(xiàn)將有關這方面

2、的研究概況作一綜述。1細胞周期調(diào)控基因的狀態(tài)與化療療效的預測細胞周期是細胞完成增殖的過程，可通過不同的基因來控制。其中細胞周期中有2個基本調(diào)控點，即G1／S限定點和G2／M限定點。前者決定細胞能否進入細胞周期，后者決定細胞進入M期完成有絲分裂。研究表明一些基因及其產(chǎn)物如p53基因、細胞分裂周期基因和細胞周期素基因是細胞周期調(diào)控中的重要調(diào)控因子，尤其在對G1／S限定點調(diào)控中起重要作用；當化療藥物直接或間接損傷DNA后，可啟動程序性死亡過程

3、引起細胞的死亡，使化療有效；相反細胞也可通過修復機理，恢復正常狀態(tài)使化療無效；細胞這種對化療不同的反應取決于調(diào)節(jié)G1／S限定點和G2／M限定點基因功能狀態(tài)，因而腫瘤細胞周期調(diào)控基因的狀態(tài)與化療療效之間存在著必然的聯(lián)系，影響著化療的效果。11細胞周期素依賴激酶(cyclindependentkinasesCDK）3未發(fā)現(xiàn)CyclinD1過表達〔7〕。Molendini等通過對92個骨肉瘤標本免疫組化染色，未發(fā)現(xiàn)CyclinD1過表達，反而

4、發(fā)現(xiàn)CyclinD1低表達者，發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率高，預后差〔8〕。Ewen等發(fā)現(xiàn)將野生型Rb與CyclinD1共同導入Rb基因缺失的骨肉瘤細胞株SAOS2中，沒有發(fā)現(xiàn)Rb的過磷酸化，而將Rb與CyclinD2導入SAOS2中，可發(fā)現(xiàn)Rb過磷酸化，使Rb對細胞生長的抑制效應失活，提示骨肉瘤中CyclinD的作用是不相同的〔8〕。CyclinD在骨肉瘤中的表達及其與化療療效的關系，有待于進一步的研究。除了CyclinD以外，Molendini等

5、〔8〕研究發(fā)現(xiàn)CyclinA和CyclinE在骨肉瘤細胞中高表達，并發(fā)現(xiàn)CyclinA陽性表達率越高化療后的復發(fā)率也越高，表明CyclinA的表達與骨肉瘤的化療療效呈負相關。13p53基因p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關性最高的基因。定位于17p13，野生型p53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性繁殖中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，p53突變參與細胞周期調(diào)控和DNA修復等多個過程的改變，是腫瘤發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。在調(diào)控細胞周期方面，野生型p53主

6、要是通過轉(zhuǎn)活基因編碼p21WAFl蛋白，p21WAFl可以抑制cyclinD／CDK4或CDK6以及cyclinE／CDK2的活性，從而減少Rb蛋白的磷酸化，阻止細胞通過G1／S限定點，抑制細胞增殖。突變的p53由于結(jié)構(gòu)的改變影響轉(zhuǎn)錄活化功能或p53蛋白磷酸化過程，引起p53抑制細胞循環(huán)的功能喪失，這樣就不僅失去了野生型p53對腫瘤的抑制作用，而且又具有了癌基因的功能〔1〕。盡管骨肉瘤p53蛋白表達與化療療效的關系已有研究，但結(jié)論尚有差