醫(yī)學(xué)科研的基本知識(shí)

1、第二章 醫(yī)學(xué)科研的基本知識(shí),第一節(jié) 醫(yī)學(xué)科研假說,一、假說的特征 1.科學(xué)性2.假定性,1.假說是科研創(chuàng)新的起點(diǎn)2.假說為科研活動(dòng)提供了進(jìn)一步的研究方向3.不同假說的爭(zhēng)論有利于科學(xué)的發(fā)展,二、假說的作用,三、假說的建立1.差異法；2.共類法；3.類推法；4.類同法；5.剩余法；,四、假說的驗(yàn)證,第二節(jié) 醫(yī)學(xué)科研的基本要素,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素 1．被試因素

2、 2．受試對(duì)象 3．實(shí)驗(yàn)效應(yīng),例如 觀察硫甲丙脯酸對(duì)腎性高血壓患者的療效,被試因素——硫甲丙脯酸受試對(duì)象——腎性高血壓患者實(shí)驗(yàn)效應(yīng)——？ 血壓改變 腎功能改變 。。。。。,㈠被試因素（Study factor ,or treatment） 一般指

3、外加于受試對(duì)象，在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。,1．被試因素種類 ⑴單因素單水平 ⑵單因素多水平 ⑶多因素單水平 (4)多因素多水平,2．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意 ⑴抓重要因素 包括單獨(dú)作用和交互作用 不宜太多,⑵明確被試因素與非被試因素 被試因素：某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中所要闡明的因素。 非被試因素：參與實(shí)驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響的其它因素。又

4、稱混雜因素（產(chǎn)生混雜效應(yīng)）或干擾因素（影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果）。 如：“性別”、“年齡”， 均衡方法：兩組構(gòu)成一致 控制方法：規(guī)定年齡段,⑶被試因素要標(biāo)準(zhǔn)化 被試因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，保持不變。,藥品：名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號(hào)、出廠日期、保存方法等。檢測(cè)方法：具體方法、原理及特點(diǎn)、操作常規(guī)。儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號(hào)、規(guī)格性能、精密度、標(biāo)準(zhǔn)、使用及維修常規(guī)。實(shí)驗(yàn)條件：明確規(guī)

5、定需要控制的條件。觀察時(shí)間：規(guī)定具體觀察時(shí)間。,㈡受試對(duì)象（Study subject） 指被處理因素作用的對(duì)象。,1．受試對(duì)象選擇的條件： ⑴敏感性——容易顯示效應(yīng) ⑵穩(wěn)定性——減少誤差 ⑶特異性——不易受非處理因素干擾 ⑷經(jīng)濟(jì)性——易得、便宜 ⑸可行性——易施加處理及采取標(biāo)本 ⑹相似性——對(duì)處理的反應(yīng)盡可能與人相似,存在以下情況之一者，不宜作為一般臨床科研的受試對(duì)象：（1）存在影響結(jié)果的并發(fā)癥（2）危重狀

6、態(tài)（3）多種療效無效（4）不能配合者,2．受試對(duì)象分類 ⑴動(dòng)物：種類、品系、年齡、性別、體重、窩別、健康狀況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等。 ⑵人：分正常人和病人，要有 選入標(biāo)準(zhǔn)（eligility criteria） 及排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusion criteria）。,㈢實(shí)驗(yàn)效應(yīng)（Experimental effect） 指處理因素作用于實(shí)驗(yàn)對(duì)象的反應(yīng)，這種反應(yīng)通過觀察指標(biāo)顯示出來。,1．指標(biāo)的選擇 ⑴關(guān)聯(lián)性——與研

7、究目的有本質(zhì)的聯(lián)系 ⑵客觀性——避免一些籠統(tǒng)的，不確切的指標(biāo) ⑶靈敏性——充分顯示實(shí)驗(yàn)效應(yīng),⑷精確性： 包括準(zhǔn)確度（accuracy）和精密度（precision）。 準(zhǔn)確度指觀察值與真值的接近程度，主要受系統(tǒng)誤差影響。精密度指重復(fù)觀察時(shí)，觀察值與其平均值 的接近程度，其差值屬于隨機(jī)誤差。⑸穩(wěn)定性——指標(biāo)的變異程度⑹特異性——不易受其它因素干擾,2．指標(biāo)的觀察 ⑴實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的觀察應(yīng)避免偏性 盲法 ⑵注意處理與效應(yīng)

8、的關(guān)系劑量反應(yīng)曲線、 閾反應(yīng),第三章 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則對(duì)照 隨機(jī) 重復(fù) 均衡,㈠對(duì)照原則（Control） 1．對(duì)照的意義 ⑴可排除或控制自然變化和非處理因素對(duì)觀察結(jié)果的影響 ⑵可消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差,⑶對(duì)照的其它作用①通過對(duì)照可找出綜合因素中的主要有效因素；②驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)方法的可靠性；③修正實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；④找出實(shí)驗(yàn)的最適合條件；⑤分析實(shí)驗(yàn)中的問題或差錯(cuò)的原因。,2．對(duì)照的形式 ⑴空白對(duì)照

9、 ⑵安慰劑對(duì)照 ⑶實(shí)驗(yàn)對(duì)照 ⑷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 ⑸自身對(duì)照 ⑹相互對(duì)照 ⑺歷史對(duì)照,1）空白對(duì)照 對(duì)照組不施加任何處理因素。（兒童疫苗接種，VitA防癌）,2）實(shí)驗(yàn)對(duì)照 對(duì)照組不施加處理因素，但施加某種與處理 因素有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素。例：實(shí)驗(yàn)組兒童食加賴氨酸的面包 對(duì)照組兒童食不加賴氨酸的面包 3）安慰劑對(duì)照 采用無藥理作

10、用的“假藥”,4）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)值或常規(guī)方法做對(duì)照。,5）自身對(duì)照 對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一受試者身上進(jìn)行。,6）相互對(duì)照 幾種處理（或水平）互為對(duì)照。,7）歷史對(duì)照 以過去的研究結(jié)果（自己的或他人的）做 對(duì)照。,3．設(shè)計(jì)對(duì)照應(yīng)注意的問題 ⑴組間應(yīng)具有可比性即除處理因素外，其余各種條件均保持一致 ⑵以人為試驗(yàn)對(duì)象的研究，考慮受試者心理因素的影響需采用安慰

11、劑和盲法進(jìn)行觀察 ⑶對(duì)照組與試驗(yàn)組的例數(shù)應(yīng)均衡，不要相差太大 ⑷自身前后對(duì)照應(yīng)注意評(píng)價(jià)指標(biāo)是否隨時(shí)間的先后而變化，如是，應(yīng)采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),㈡隨機(jī)原則貫徹隨機(jī)化原則是提高組間均衡性的一個(gè)重要手段，也是資料統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷的前提。 1．隨機(jī)的意義 ⑴避免有意無意夸大或縮小組間差 別所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差 ⑵各種統(tǒng)計(jì)分析方法都建立在隨機(jī)化基礎(chǔ)上，要求實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)遵循隨機(jī)原則,3．隨機(jī)化方法

12、 ⑴隨機(jī)數(shù)字表 可用于抽樣及分組隨機(jī)化例 某煤礦礦工中有180名0～Ⅰ期矽肺病人，試從其中隨機(jī)抽出10名病人測(cè)量其血清銅藍(lán)蛋白含量。,2．隨機(jī)的類型 ⑴隨機(jī)抽樣 ⑵隨機(jī)分組 ⑶實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī),隨機(jī)化步驟①將180名礦工依次編號(hào)為001～180號(hào)，等分10段，每段18人；②從隨機(jī)數(shù)字表上任意指定第4行，第5，6列數(shù)字76起向右查10個(gè)數(shù)字，依次錄于礦工分段下

13、；③再以18除以各隨機(jī)數(shù)字，得相應(yīng)的余數(shù)；④求得抽樣礦工號(hào)依次為4，35(=18+17），43（=2×18+7），···，175（=9×18+13）。,,礦工號(hào)分段 1～18 19～36 37～54 55～72 73～90 91～108 ··· 163～180隨機(jī)數(shù)字 76 71 61 20

14、 44 90 ··· 67以18除后余數(shù) 4 17 7 2 8 18 ··· 13抽取礦工號(hào) 4 35 43 56 80 108 ··· 175,例 將10

15、頭動(dòng)物應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配到甲、乙兩組⑴按動(dòng)物體重編號(hào)⑵從第21行，21列出往下查10個(gè)隨機(jī)數(shù)。⑶定單號(hào)為甲組，雙號(hào)為乙組。⑷調(diào)整：原順序最先遇到6以內(nèi)的數(shù)字為5，將甲組第5個(gè)調(diào)到乙組（8號(hào)）動(dòng)物編號(hào)：1 2 3 4 5 6 7 8 9 10隨機(jī)數(shù)字：6 3 2 9 3 3 6 33 8組別： 乙 甲 乙 甲 甲甲 乙 甲甲 乙,例 設(shè)有動(dòng)物20頭，試

16、將其用隨機(jī)方法分為兩組。 ①將20頭動(dòng)物按體重輕重依次編號(hào)為1，2，3，···，20號(hào)； ②從隨機(jī)數(shù)字表上任意指定第6行，第1，2列數(shù)字91起，向右查10個(gè)數(shù)字，依次錄于動(dòng)物編號(hào)下； ③令單數(shù)動(dòng)物分入甲組，雙數(shù)動(dòng)物分入乙組。,如要求兩組動(dòng)物數(shù)相等，應(yīng)從乙組中隨機(jī)抽1頭到甲組，則可按下法進(jìn)行：仍用原隨機(jī)數(shù)字表，接下去查得1隨機(jī)數(shù)字為56，將其除以11，得余為為1，故將乙組中的第1頭動(dòng)物調(diào)整到甲組。經(jīng)調(diào)整

17、后：甲組動(dòng)物號(hào)為：1，2，3，7，8，10， 11，12，19，20乙組動(dòng)物號(hào)為：4， 5，6，9，13，14， 15，16，17，18,例 設(shè)有動(dòng)物18頭，試用隨機(jī)方法將其分配到甲、乙、丙三組中去， ① 將18頭動(dòng)物按體重輕重依次編為1、2、3、……、18號(hào)； ② 查隨機(jī)數(shù)字表第31行第13列，向下

18、查得18個(gè)數(shù)字； ③ 各數(shù)字一律除以3，寫下其余數(shù)；余數(shù)1者分入甲組，余數(shù)2者分入乙組，余數(shù)3者分入丙組。,如要求三組動(dòng)物數(shù)相等，則須將甲組里的動(dòng)物隨機(jī)抽出，1頭到乙組，抽出3頭到丙組，可按以下方法進(jìn)行： 仍用原隨機(jī)數(shù)字表，接下去查得4個(gè)隨機(jī)數(shù)字為48、62、91、03，分別除以10、9、8、7，取得數(shù)據(jù)如下： 隨機(jī)數(shù)字 48 62 91 03 除數(shù) 10 9 8 7

19、 余數(shù) 8 8 3 3,即應(yīng)把甲組10頭動(dòng)物中的第8頭（13號(hào)）調(diào)入乙組，剩下9頭中的第8頭（14號(hào)）調(diào)入丙，剩下7頭中的第3頭（9號(hào)）調(diào)入丙組。經(jīng)調(diào)整后： 甲組動(dòng)物號(hào)為 3 4 10 11 12 17 乙組動(dòng)物號(hào)為 1 2 6 13 15 18 丙組動(dòng)物號(hào)為 5 7 8 9 14 16,（2）隨機(jī)排列表 適用于分組，排列等的隨機(jī)化。例題見后續(xù)內(nèi)

20、容。,（3）隨機(jī)排列表使用方法 本表有n=10，n=20，n=30，…..等種。使用時(shí)可取任一行的隨機(jī)排列數(shù)字，但不能按列查。,,例 設(shè)有動(dòng)物12頭，試用隨機(jī)方法將其分配到甲、乙、丙三組中去，(1)將12頭動(dòng)物按體重輕重依次編為1、2、3、……、12號(hào)；(2)從隨機(jī)排列表中任意指定一行（第2行）舍去12-19，將0－11的數(shù)字依次錄下。（3）規(guī)定0－3數(shù)字分入甲組，4－7數(shù)字分入乙組，8－11數(shù)字分入丙組。,動(dòng)物編號(hào)

21、1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12隨機(jī)數(shù)字 8 7 6 11 2 5 9 0 1 4 10 3所屬組別 丙 乙 乙 丙 甲 乙 丙 甲 甲 乙 丙 甲,㈢重復(fù)原則

22、重復(fù)是指各處理組與對(duì)照組的例數(shù)要有一定數(shù)量。 重復(fù)是消除非處理因素的又一重要手段。可防止偶然性或巧合。 1、 重復(fù)的意義 重復(fù)是消除非處理因素影響的又一 重要手段。 重復(fù)程度表現(xiàn)為樣本含量的大小和 重復(fù)次數(shù)的多少,2、樣本含量大小的估計(jì) ⑴影響樣本含量大小的因素： ①資料的性質(zhì)：計(jì)量少些；計(jì)數(shù)多些。 ②誤差的大?。赫`差大，多些；誤差小，少些。

23、 ③樣本的均衡性：均衡性好，少些；均衡性差，多些。 ④處理因素效應(yīng)的強(qiáng)弱：實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組差值大，少些；差值小，多些。,⑵確定樣本含量統(tǒng)計(jì)學(xué)上的基本要求： ①第一類錯(cuò)誤的概率（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α）。 ②檢驗(yàn)效能（把握度1—β）＞0.75。 ③總體標(biāo)準(zhǔn)差（δ）。 ④所比較的兩個(gè)總體參數(shù)的差值（允許誤差s） 或 。,⑶確定樣本含量的應(yīng)用范圍（以兩樣本均數(shù)比較

24、為例）。 ①達(dá)到有統(tǒng)計(jì)意義的最低樣本含量 ②估計(jì)檢驗(yàn)效能 ③估計(jì)總體參數(shù)的差異,⑷ 常用的估計(jì)樣本含量的方法 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或配對(duì)比較） 例2.2：用某藥治療矽肺患者，估計(jì)可增加尿的排出量，標(biāo)準(zhǔn)差89.0mmol/L,要求以α=0.05，β=0.10的概率，能夠辨別出尿的排出量平均增加35.6mmol/L，需觀察多少例矽肺患者？,,本例：δ=35.6；S=89.0；單

25、側(cè)α=0.05, β=0.10， 代入上式 =53.55≈54約需治療54例矽肺患者。（本例也可查表求樣本含量）,兩樣本均數(shù)比較 a、估計(jì)最低樣本含量 b、估計(jì)檢驗(yàn)效能 c

26、、估計(jì)總體參數(shù)的差異,例：A、B兩種處理的動(dòng)物冠狀靜脈血流量實(shí)驗(yàn)，A處理平均增加血流量1.8ml/min， B處理平均增加血流量2.4 ml /min，已知兩處理標(biāo)準(zhǔn)差相等，均為1.0ml/min，α=0.05，β=0.10，要得出兩處理有差別的結(jié)論，需觀察多少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物？,本例：δ=1；雙側(cè)α=0.05， β=0.10，

27、 =116.78≈117兩組合計(jì)所需樣本117例，每組約需動(dòng)物59例。（本例也可查表求樣本含量）,兩樣本率比較 n為兩組總例數(shù)，?1，?2為兩組總體率， 為兩組合并率。,例2.4 比較兩種中藥使肝炎表面抗原陰轉(zhuǎn)的療效，預(yù)試驗(yàn)甲藥陰轉(zhuǎn)率為30%，乙藥為50%，正式實(shí)驗(yàn)擬α=0.05，1－β=0.90，問每組需要多少病例？,本例： ?1=50%，

28、 ?2 =30%， =40%，， 則：每組需106例，本例也可查表求得n。,多個(gè)樣本均數(shù)比較 n為各樣本所需例數(shù)； ；k為組數(shù)； 與si分別為第i組樣本的均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差初估值；Ψ值是以α、β、γ1、、γ2查Ψ值表所得，γ1=k-1，γ2先以∝代入查表，用逐步逼近法，求得最終穩(wěn)定的樣本含量。,例：擬用A、

29、B、C三種方案治療血紅蛋白小于100g/L的嬰幼兒貧血患者，比較這三種方案的療效。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)測(cè)得各方案治療后血紅蛋白增加的均數(shù)分別為：18.5g/L,13.2g/L,10.4g/L; 標(biāo)準(zhǔn)差分別為11.8g/L,13.4g/L,9.39g/L;規(guī)定α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，問各組需觀察多少例？,本例： sA=11.8g/L,sB=13.4g/L,sC=9.3g/L 以α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，γ

30、1=k－1=3－1=2，γ2=∝查ψ值表，得ψ0。05，0。10，2，∝=2.25則,再以α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，r1=k-1=3-1=2，r2=k(n(1)-1)=3(51-1)=150查Ψ值表，(取近似值r2=120）得?0.05，0.10,2,120=2.55,n(2)=2.552(405.29/3)[33.85/(3-1)=51.9≈52,兩次結(jié)果相近，每組各需觀察52例。,配對(duì)分類資料的樣本含量,,例：已知某菌種

31、接種于甲、乙兩種培養(yǎng)基的結(jié)果如下： 甲培養(yǎng)陽性、乙培養(yǎng)陰性 甲培養(yǎng)陰性、乙培養(yǎng)陽性 α=0.05（雙側(cè)），β=0.10，現(xiàn)準(zhǔn)備研究一種新的與該菌種相似的菌種，問需多少對(duì)樣本？,本例：α=0.05（雙側(cè)）， 該實(shí)驗(yàn)至少應(yīng)取57對(duì)樣品。,多個(gè)樣本率比較 n為每個(gè)樣本所需觀察例數(shù)；pmax與pmin分別為最大率與最小率，當(dāng)僅知pmax與pmin

32、的差值pd時(shí)，則pmax=0.5+(pd/2)，pmin=0.5-(pd/2)；λ當(dāng)以α、β、r=k-1，查λ值表，k為組數(shù)。,例、擬在某小學(xué)觀察三種矯治近視眼方法的效果,初得A法有效率為37.87%,B法有效率為18.75%,C法為27.78%。問每種方法各需觀察多少例？,本例：pmax=0.3778，pmin=0.1857；以α=0.05、β=0.10、r=k-1=3-1=2，查λ值表，λ0.05,0.10,2=12.65，

33、每種方法各需160例。,均衡：指實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的非處理因素均衡一致。即對(duì)照組除了處理因素外，其它條件應(yīng)與實(shí)驗(yàn)組完全一致和基本一致，這就叫均衡性好。均衡性越好越能顯示出處理因素的作用，消除非處理因素對(duì)結(jié)果的影響。,四、均衡原則,1.均衡的意義 使各處理組的非處理因素一致，以消除非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。2.均衡的方法影響因素：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：種屬、窩別、性別、體重等臨床實(shí)驗(yàn)：年齡、性別、病情、職業(yè)、環(huán)境等,,試用ADI

34、藥物預(yù)防腸道傳染病的效果觀察設(shè)計(jì)方案一：甲幼兒園（100名） 服ADI 腸道傳染病↓ 乙幼兒園（100名）不服ADI 腸道傳染病↑甲乙幼兒園的非處理因素（食堂衛(wèi)生條件、兒童衛(wèi)生習(xí)慣）如不相同，則不均衡。方案二：甲幼兒園（100人）服ADI（50人） 不服ADI（50人）乙幼兒園（100人）服ADI（50人） 不服ADI（50人）,非處理因素： 動(dòng)物試驗(yàn)：種類、品系

35、、年齡、性別、體重、窩別、營(yíng)養(yǎng)及健康狀況等。 臨床試驗(yàn)：病情輕重、病人年齡、性別、文化程度、有無合并癥等。 在眾多的非處理因素中，作用較強(qiáng)，“看得見、摸得著”且易于控制的因素只有少部分，可通過均衡方法是兩組非處理因素一致。,但大部分非處理因素是“看不見、摸不著”的，作用微小、且難以控制，雖然單一因素作用很微小，但大量這樣的作用的總和不可忽視，要使用隨機(jī)化原則。,第四節(jié) 數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計(jì)方法選擇,一、數(shù)據(jù)考察1.檢查數(shù)