fh的臨床處理,治療

1、總膽固醇23.20mmol/L、β-脂蛋白21.42mmol/L IIa 型,,LDL受體功能檢測：15%；LDLR基因檢測：片段缺失。,黃色瘤、心臟血管疾病,家族性高膽固醇血癥（純合型）,,家族性高膽固醇血癥 FH OR 家族性ApoB100缺陷癥 FDB,發(fā)病年齡早，父母外祖父均有高脂血癥，祖父高血壓,考慮為家族性,,FH的臨床處理，治療,(一)飲食控制：(二)降血脂藥物：糾正血脂異常，降低心血管疾病發(fā)

2、生率和死亡率。降低膽固醇還可使黃色瘤停止生長、甚至減少消失，對FH患者藥物治療是必要的。純合子的家族性高膽固醇血癥常因?yàn)榛蛉睋p造成飲食及藥物治療效果不理想時(shí)，更進(jìn)一步新治療有 (三)LDL分離術(shù)：血液透析方法加速降低LDL，改善皮膚的黃色瘤及心血管病變。 (四)肝臟移植：移植正常肝臟組織，分泌酵素發(fā)揮排除LDL功能，須終身免疫控制劑服用。 (五)未來發(fā)展基因療法。,(一)飲食控制,生活方式改變TLC被譽(yù)為最經(jīng)濟(jì)有效的降低LDL

3、-C的方法，其內(nèi)容有：減少飽和脂肪和膽固醇的攝入；增加植物固醇和可溶性纖維的攝入；降低體重，增加運(yùn)動；限制食鹽，戒煙限酒，保持良好心態(tài)等。FH食療的目的在于保持充足營養(yǎng)的前提下降低血漿LDL-C。研究表明：FH患者對飲食治療的反應(yīng)較血漿膽固醇正常和輕度升高者敏感；動物實(shí)驗(yàn)表明，食物中膽固醇和飽和脂肪酸可下調(diào)肝細(xì)胞膜上LDL-R的活性，從而升高LDL-C。因此對于FH患者應(yīng)限制此兩類食物成分的攝取。,(二)降血脂藥物,（1）β -羥基

4、- β -甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑是治療FH的首選藥物。與其他降脂藥物如膽酸螯合劑合用，則可使70%的雜合子型FH 患者的LDL-C 水平降至正常。FH 患者對降脂藥物的反應(yīng)取決于個(gè)體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL 受體活性程度?；谀壳皩τ贖MG-CoA 還原酶抑制降膽固醇的作用機(jī)制，一般認(rèn)為這類藥物對于純合子型FH 患者無治療效果。適應(yīng)癥為：高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。是目前臨床

5、上最重要的應(yīng)用最廣的降脂藥。且不良反應(yīng)小而輕。常用的此類藥物為他汀類如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀 等。,他汀類能抑制HMG-CoA酶，阻斷膽固醇合成途徑，細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，并反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。治療劑量下，降低LDL-C作用最強(qiáng)，TC次之，HDL-C略有升高；此外還有非調(diào)脂作用：①改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞對血管物質(zhì)的反應(yīng)性

6、；②抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移；③減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動脈粥樣斑塊穩(wěn)定和減??；④降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；⑤抑制單核-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纖溶活性。,(二)降血脂藥物,（2）膽酸螯合劑（樹脂類）：屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸不可逆結(jié)合，阻礙膽酸的肝腸循環(huán)，促使膽酸隨糞便排出，阻斷其膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制，上調(diào)肝細(xì)胞表面的LDL-R，加速血中LDL清

7、除，降低TC和LDL-C。適應(yīng)癥：高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。如考來烯胺、考來替泊,(二)降血脂藥物,（3）依折麥布：腸道膽固醇吸收抑制劑?？诜蠼Y(jié)合成依折麥布-葡萄醛苷酸，作用于小腸細(xì)胞刷狀緣，抑制膽固醇和植物固醇的吸收；減少膽固醇向肝臟釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體合成，又加速LDL的代謝?？山档蚅DL-C水平，適應(yīng)癥：高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合型高脂血癥。單藥或與他汀類合用。,(二)降血脂藥物,（4）普羅布

8、考：滲入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝，產(chǎn)生調(diào)脂作用，其作用與抗氧化有關(guān)，可降低TC和LDL-C。適應(yīng)癥為高膽固醇血癥尤其是純合子型家族高膽固醇血癥，常用劑量為：0.5g，每天2次。能使動脈粥樣硬化病變明顯減輕，冠心病發(fā)病率明顯減少，特別是能有效消除純合子FH的皮膚和肌腱黃色瘤。常見副作用為惡心；偶見QT間期延長，為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。,(二)降血脂藥物,（5）貝特類：主要降低TG和VLDL貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為：高甘油三酯血癥或以甘

9、油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。據(jù)臨床實(shí)踐，這些藥物可有效降低甘油三酯22％～43％，而降低TC僅為6％～15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。該藥常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、惡心、腹瀉，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝損害。,(二)降血脂藥物,（6）煙酸類煙酸類藥物屬B族維生素，當(dāng)用量超過其作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用。該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家

10、族性高膽固醇血癥，及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。大劑量能降低TG和VLDL，與他汀類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用降LDL作用增強(qiáng)。煙酸能升高HDL。煙酸能降低cAMP水平，使脂肪酶活性下降，脂肪組織中TG不易分解出FFA，肝臟合成TG原料不足，難以進(jìn)一步合成和釋放VLDL，繼而LDL來源減少。煙酸升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解減少所致。,(二)降血脂藥物,（7）n-3脂肪酸制劑：n-3長鏈多不飽和脂肪酸包括二十碳五

11、烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA等，是海魚油的主要成分。調(diào)脂機(jī)制不清，可降低TG和輕度升高HDL-C，對TC、LDL-C無影響。適應(yīng)癥為高TG血癥和以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。,(二)降血脂藥物,小結(jié),(二)降血脂藥物,對于FH來說單一用藥治療不易使TC和LDL-C得到最佳控制，必須多種藥物聯(lián)合治療，在飲食控制的基礎(chǔ)上，長期聯(lián)合應(yīng)用2種或3種降脂藥，可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展或使動脈粥樣硬化出現(xiàn)部分消退。他汀類和貝特類、煙酸類

12、、膽酸螯合劑等任何藥物聯(lián)合使用，可產(chǎn)生單一藥物所不能的療效。膽汁酸螯合劑可有效聯(lián)合煙酸、他汀類、貝特類或普羅布考，可使LDL-C下降40%-60%。但是，聯(lián)合用藥也增強(qiáng)了藥物毒性。如他汀類和貝特類合用會增加橫紋肌溶劑率的發(fā)生。,(三)LDL分離術(shù),LDL凈化治療的方法，從早年的血漿置換法逐步發(fā)展為雙重膜濾過法、免疫吸附法、肝素沉淀法(HELP系統(tǒng))、硫酸葡聚糖乙酸纖維素珠吸附法(Liposorba系統(tǒng))等。LDL凈化療法的作用：

13、1)伴隨LDL-C血濃度的降低，可預(yù)防動脈粥樣硬化的病變進(jìn)展，使斑塊退縮。這是治療的最主要的目標(biāo)。(2)使纖維蛋白原等凝血因子水平降低;血液流變學(xué)的改善，有可能預(yù)防血栓形成。其作用時(shí)間，在凈化治療后可持續(xù)24~48小時(shí)。(3)有報(bào)告可降低作為動脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因素的Lp(a)的血濃度。在日本，LDL凈化療法，以純合子FH和雜合子FH合并缺血性心臟病藥物治療無效的患者為對象。LDL凈化治療通常以血漿總膽固醇(TC)降到100m

14、g/dl以下為目標(biāo)，進(jìn)行2~6L血漿的凈化，每2周進(jìn)行1次治療。如果不考慮LDL凈化治療的較高費(fèi)用，對純合子病例為達(dá)到積極的抑制動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，特別是期待其退縮為目標(biāo)，應(yīng)集中每周進(jìn)行1次凈化治療。,(三)LDL分離術(shù),血漿置換法由于同時(shí)除去血漿白蛋白、免疫球蛋白和HDL等有用的蛋白質(zhì)，置換的冷凍血漿難免有作為傳染原的危險(xiǎn)性，而且成本較高。免疫吸附法是使用單克隆抗體吸附柱，有報(bào)告提示，抗體有漏出吸附柱進(jìn)入循環(huán)使IgG增高的可能性

15、。雙重膜濾過法使用的二次膜的分子篩作用，可防止白蛋白、免疫球蛋白和HDL的漏出。硫酸葡聚糖乙酸纖維素珠吸附法，可選擇性除去LDL，操作容易，成本較低;但須注意對使用ACE抑制劑的病人，有可能誘發(fā)休克。無論何種方法，都是在體外循環(huán)條件下分離血漿。血漿中的載脂蛋白B(LDL及其載體蛋白)可用免疫吸附法除去，或用LDL分子篩濾過法除去，或用LDL靜電吸附法除去后，血漿再與血細(xì)胞混合回輸病人體內(nèi)，從而使血循環(huán)中膽固醇減少以達(dá)到預(yù)防動脈粥樣

16、硬化的目的。,,(四)肝臟移植,LDL受體廣泛分布于肝、動脈壁平滑肌細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，各組織或細(xì)胞分布的LDL受體活性差別很大。血漿中膽固醇主要存在于LDL中，而65％-70％的LDL是依賴肝細(xì)胞的LDL受體清除。,http://http://news.fh21.com.cn/20060110/113249.html,(五)基因療法,LDL-R基因突變是引起FH的根本原因，因而基因治療是最

17、直接、最有效的方法。它是第一個(gè)被美國食品與藥物管理局(FDA )批準(zhǔn)的人類基因療法,療效顯著。目前實(shí)施的是體外基因療法,其方法是手術(shù)切除部分肝臟,并在體外進(jìn)行肝細(xì)胞培養(yǎng),轉(zhuǎn)染 LDLR 基因,經(jīng)門靜脈回輸?shù)讲∪烁闻K。目前常用逆轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒載體作為基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，把正常的LDL-R基因有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到FH患者肝細(xì)胞中去。,基因療法目前存在的問題：①肝細(xì)胞轉(zhuǎn)染率低，難以達(dá)到治療目的，有必要改進(jìn)病毒載體提高轉(zhuǎn)染率；②干細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染的治療基因表

18、達(dá)水平低；③治療基因難以在肝細(xì)胞內(nèi)長期表達(dá)；④難以控制外源治療基因整合到靶細(xì)胞染色體位點(diǎn)的準(zhǔn)確性，以及基因表達(dá)調(diào)控的穩(wěn)定性。,鑒于FH發(fā)病率高，危害性大（尤其純合子），尚無特效治療方法。產(chǎn)前診斷有利于及時(shí)施行選擇性人工流產(chǎn)、引產(chǎn)，防止先天缺陷兒的出生。現(xiàn)有的產(chǎn)前診斷方法主要包括：胎兒血膽固醇濃度測定、LDLR功能測定、以及從基因水平檢測LDLR的缺陷。FH患者早期就可患冠心病和廣泛的動脈粥樣硬化，多死于心血管疾病，未得到有效治療的純合