制藥用水的質量保證與控制

1、1,制藥用水的質量保證與控制,,,,2,制藥用水的分類、定義及要求,定義 制藥用水是藥物生產用量大，使用廣的一種輔料,用于生產過程及藥物制劑的制備。分類 分為飲用水、純化水 、注射用水及滅菌注射用水。,,3,制藥用水的用途,制藥用水的選擇 應根據生產工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產企業(yè)應確保制藥用水的質量符合預期用途的要求。,,4,制藥用水的質量要求,飲用水其質量必須符合現行中 華人民共和國國家標準

2、《生活飲用水》標準；GB5749- 2006。純化水 不含任何附加劑，其質量應符合《中國藥典2010年版》二部純化水項下的規(guī)定。,,5,制藥用水的質量要求,注射用水 其質量應符合《中國藥典2010年版》二部注 射用水項下規(guī)定。滅菌注射用水 不含任何添加劑。其質量應符合《中國藥典2010年版》二 部滅菌注射用水項下規(guī)定。,,6,GMP 對制藥用水的要求,藥品生產用水應適合其用途，應至少采

3、用飲用水作 為制藥用水。 各類藥品生產選用的制藥用水應符合《中華人民共 和國藥典》的相關要求。,,7,GMP 對制藥用水的要求,- 水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保制藥用水達到設定的質量標準。 - 水處理設備的 運行不得超出其設計能力。 - 應定期清洗,并對清洗效果進行驗證。 - 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應無毒、 耐腐 蝕；儲罐的通氣

4、口應安裝不脫落纖維的疏水性 除菌濾器； 管道的設計和安裝應避免死角、盲管。 - 結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便。 - 為便于拆裝、更換、清洗零件,執(zhí)行機構的設計盡量采用標準 化、通用化、系統(tǒng)化零部件。,,8,GMP 對制藥用水的要求,-水質進行定期監(jiān)測 包括制藥用水及原水的監(jiān)測 ，并有相 應 的記錄。 -防止微生物的滋生 純化水、注射用水的制備、儲存和分配， 如注射用水可采用70℃以上保

5、溫循環(huán)。 - 消毒滅菌 按照SOP 對純化水、注射用 水管道進行消毒,必 要時包含其他供水管道，并有相關記錄。 SOP 還應詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限 度和應采取的措施。,,9,GMP 對制藥用水設備清洗的要求,設備清洗的規(guī)程應遵循以下原則⒈有明確的清洗方法和清洗周期。⒉明確關鍵設備的清洗驗證方法。⒊清洗過程和清洗后檢查的數據記錄并存檔保存。⒋無菌設備的清洗,

6、 - 直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌 - 表明滅菌日期,必要時進行無菌驗證。 經滅菌的設備在3天內使用。⒌某些可移動的設備可移到清潔區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。參考示例,,10,我國GMP 對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求,《藥品生產質量管理規(guī)范》對生產企業(yè)工藝用水系統(tǒng)的要求, 可以看出，新版GMP 強調了水系統(tǒng)的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生，這就對整個系統(tǒng)設備和管道的材料構成、管道回路的布局和設備性能提

7、出了特別的要求。并加強了微生物限度的檢測。,,11,工藝用水系統(tǒng)的驗證,一般性要求 一般是參照FDA 的觀點進行驗證，采用以下兩類方法 驗證系統(tǒng)的可靠性： ⒈定期檢測微生物學指標。 ⒉在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)的有關 部位取樣檢測，以確保整個系統(tǒng)始終達標運行。,,12,,一般性要求 FDA 《高純水檢查指南》中論述，工藝用水系統(tǒng)的驗證一般可分為

8、3 個階段。 ⒈初始驗證階段 ⒉運行階段 ⒊長期考察階段,,工藝用水系統(tǒng)的驗證,13,工藝用水系統(tǒng)的驗證,一般性要求 我國工藝用水驗證的基本思路 ⒈證明水系統(tǒng)在已有的或未來的操作情況下，工藝用水的 質量與預期設計的一致。 ⒉驗證必須用文件證明，當根據設計的操作方法和規(guī)程， 管理工藝用水系統(tǒng)時，系統(tǒng)能穩(wěn)定地生產出一定數量和 質量 的水。 ⒊

9、驗證通常需進行適當的挑戰(zhàn)性實驗，但驗證方法需認真 考慮；給水系統(tǒng)人為接種微生物或加入內毒素以考察其去 除污染的能力是不切實際的 。,,14,工藝用水系統(tǒng)的驗證,,URS(工程技術標準確認SQ)工程技術指標是用于滿足用戶需求的工程技術實現方式，包括功能指標及工程 技術指標。工程技術指標確認包含 設備/系統(tǒng)的詳細工程技術信息描述。是供應商／制造廠供貨技術文件的依據。其具體內容需要與供貨商／制造商共同確認。為了

10、清晰完整的表示用戶需求，建議使用表格。 在簽署合同前，需對供應商 進行審計，以確保其有能力按照功能設計制造相應設備。 如：用水情況表：使用點位置、用水時間、流量、用水量、用水 水溫、 壓力等。 選材要求 系統(tǒng)功能 監(jiān)測和記錄的參數 自控配置要求,,15,工藝用水系統(tǒng)的驗證,程序,DQ(設計確認) -設計文件確認 -系統(tǒng)基本生產參數的確認

11、 -主要組件的確認（生產能力、材料、拋光等）,,16,工藝用水系統(tǒng)的驗證,程序關鍵儀表的確認（量程、精度等） - 規(guī)格確認 是否購入安裝了符合規(guī)格的儀表。 - 廠商資質的確認 確認所購儀器出廠前的檢驗記錄。 - 設置確認 確認是否設置了符合規(guī)格要求的儀表。,,17,工藝用水系統(tǒng)的驗證,程序 施工程序的確認 焊接、坡度、死角、壓力測試等。 系統(tǒng)功能的確認 主要的報警聯鎖功能、

12、消毒/滅菌方 式等。 偏差報告,,18,工藝用水系統(tǒng)的驗證,程序,IQ（安裝確認） - 文件確認 P&ID（管道儀表流程圖）和布局圖的檢查（非管道圖） - 組件的檢查 - 儀表和儀表校準的檢查（確認重要儀表與標準儀表的誤差）在記錄里附上所使用的標準儀表的校正說明書等。,,19,工藝用水系統(tǒng)的驗證,程序 - 材料和表面拋光的檢查 - 組件結構的檢查 -

13、 死角的確認 - 焊接文件 - 排放能力的確認 - 水壓測試的確認 - 脫脂鈍化的確認 - 公用設施的確認 - 控制系統(tǒng)硬件組件的檢查 - 控制系統(tǒng)軟件配置的檢查 - 偏差報告?,,20,工藝用水系統(tǒng)的驗證,程序,● 第1階段：2-4周 - 每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行2～4周 -運行參數的確認

14、 -系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期的確認 ● 第2階段：2-4周 -每個制水工序點和使用點每天取樣，連續(xù)進行2～4周 ● 第3階段：1年 -每天至少1個使用點取樣，每周所有使用點輪換取樣,,21,工藝用水系統(tǒng)驗證,實施⒈制定驗證方案驗證方案是企業(yè)重要技術標準。是進行驗證的依據，應包括以下內容：-項目名稱（方案名稱）-方案編號-方案制定人、制定日期-方案審

15、核人、審核日期-方案批準人、批準日期-項目概述-驗證目的-驗證方法-采用文件-控制標準-驗證步驟-驗證周期-驗證記錄,,22,工藝用水系統(tǒng)驗證,實施 ⒉批準驗證方案 驗證方案應經驗證項目負責人批準后生效. ⒊組織實施 由驗證項目負責人組織驗證小組成員. 根據驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、 標準具體實施.,,23,工藝用水系統(tǒng)驗證,實施⒋ 提出驗證報告 驗證工作

16、結束后，驗證人員應及時匯總驗證結果， 編制驗證報告- 驗證報告內容應包括： 驗證項目名稱 驗證日期 驗證人員 驗證結果 偏差處理 最終結論 報告起草人簽名 證小組組長審核簽名

17、 提交企業(yè)驗證工作負責人,,24,工藝用水系統(tǒng)驗證,實施⒌批準驗證報告 由企業(yè)驗證工作負責人批 準⒍建立驗證檔案 應建立完整的驗證檔案，將每項驗證工作的有關文件歸檔。,,25,制藥工藝用水的污染,水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質;　　⒈含有各種鹽類和化合物，溶有CO2?！　、材z體和大量的非溶解

18、性物質如腐殖質膠體、 黏土、沙石、 微生物、浮游生物等。 ⒊排放的廢水、廢氣和廢渣等有害物質。 因此，自然界的水是不純水，必須要經過復雜的處理程序才 能用于制藥生產中。,,26,制藥用水系統(tǒng)的污染,大體上可分為外源性污染和內源性污染兩種。 外源性污染 內源性污染,,27,,原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。 美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均

19、明確要求制藥用水的原 水至少要達到飲用水的質量標準。 ⒈飲用的水質與其水源的污染相關。 隨季節(jié)的變化而變化。,,水系統(tǒng)的外源性污染,28,水系統(tǒng)的外源性污染,⒉貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質氣體過濾器、 用于混和混床中陰陽離子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌。 ⒊水從污染了的出口倒流。 ⒋地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹

20、脂帶來的外源 性污染。,,29,水系統(tǒng)的內源性污染,內源性污染的影響因素⑴ 制水系統(tǒng)的設計 ⑵ 選材 ⑶ 運行⑷ 維護 ⑸ 貯存 ⑹ 使用 以上因素與水系統(tǒng)的內源性污染密切相關，它與污染也有十分密切的相關性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導致細菌內毒素的增加，使制藥用水的質量發(fā)生變化。,,30,水系統(tǒng)的內源性污染,水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內源性污染源。 原水中的微生

21、物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜或其它設備 的表面上，可形成生物膜。 生物膜中的微生物受到生物膜的保護，增強了抵抗力如對消毒劑有 一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖往水系統(tǒng)其它區(qū)域時，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長繁殖,成為純化水設備和分配系統(tǒng)的污染源。,,31,細菌內毒素,熱原 藥學上通常是指那些能致熱的微生物代謝產物。 大多數細菌和許多霉菌都能產生熱原。 革蘭陰性桿菌

22、的代謝產物，致熱能力強是造成熱原反應的最主要因素。 內毒素的危害性-除了引起高燒外，還有凝血、 致代謝紊亂、血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國重視控制細菌內毒素污染的重要原因。,,32,我國現行飲用水質量標準,GB5749-2006替代了GB5749-1985標準,微生物檢查指標由2項增 至 6項; 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子 蟲檢查,修 訂了大腸菌群的檢驗方法。

23、 標 準 指 標 限 值 大腸菌群 ／ MPN ／100ml或cfu ／100ml 不得檢出 耐熱大腸菌群 ／ MPN ／100ml或cfu ／100ml 不得檢出

24、 大腸埃希菌 ／ MPN ／100ml或cfu ／100ml 不得檢出 菌落總數 ／ cfu ／ml 100 賈第鞭毛蟲 ／10L ＜1個

25、 隱孢子蟲 ／10L ＜1個 注 ①大腸菌群MPN表示最可能數。 當水樣檢出總大腸菌群時,應進一步檢驗大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。 ② CFU表示菌落形成單位。,,33,飲用水管理,飲用水的標準 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生

26、防疫部門的認可，儲水池要有二次供水證書，儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標總氯0.05)自來水泵定期切換。,,34,制藥用水的質量標準 1、純化水,,35,制藥用水的質量標準2、注射用水,36,制藥用水的質量標準3、滅菌注射用水,37,我國制藥用水的質量標準概況,2010版《中國藥典》關于制藥用水的質量標，除適當減少 了某些化學檢查項外，主要是增加兩項檢查： ⑴電導率檢查：用于控

27、制各種陰陽離子的污染程度。 ⑵總有機碳檢查：控制有機污染（有機小分子）上述兩項的 在線檢測可對制水系統(tǒng)進行實時流程監(jiān)控。,,38,我國制藥用水質量標準概況,1980 年 電子工業(yè)的高純水試行標準 。1994 年 電子機械工業(yè)部制定了高純水JB/T7621-1994 行業(yè)標準。 制藥行業(yè)參照電子機械工業(yè)部行業(yè)標準的個別項目。2000 版《中國藥典》收載了純化水和注射用水的標準

28、并規(guī)定了使 用范圍。2005 版《中國藥典》在純化水和注射用水項下增加了微生物限度 標準和檢驗方法。 以上發(fā)展可以看出我國對制藥用水的質量規(guī)定在不斷加強 , GMP對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的要求也逐漸加強。2010 版《中國藥典》,,39,我國現行制藥用水微生物質量標準及檢驗方法,純化水 標 準

29、 微生物限度 細菌、霉菌和酵母菌總數每1ml不 得過100 個。 檢驗方法 取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查。 注射用水 標 準 細菌、霉菌和酵母菌總數每100ml不得過10個。 檢驗方法 取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后,依

30、 法檢查。 滅菌注射用水 標 準 無菌　應符合規(guī)定。 檢驗方法 照2010版《中國藥典》附錄無菌檢查法檢查。,,,40,檢驗方法,總大腸菌群檢驗意義大腸菌群基本上包括了正常人畜腸道內的全部需氧的革蘭陰性桿菌，較大腸埃希菌代表范圍更廣,以大腸菌群為指示菌,質量控制更為嚴格。,,41,大腸菌群分類,生化試驗 大腸埃希菌屬 枸櫞酸菌

31、屬 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ靛基質試驗（I） + - + - - + - + - - - +甲基紅試驗（M) + + +

32、 + + + - - - - - -V – P - - - - - - + + + + + +枸櫞酸鹽利) - - - - +

33、 + + + - + + +用試驗(CH2S - - - - （+）（+） - - - - - -乳糖（44.5℃） + - - + - - - -

34、 - + - -,,42,大腸菌群檢驗方法,我國GB／T5749-2006收載的檢驗方法有三種;多管發(fā)酵法、濾膜法 (薄膜過濾法)及酶底物法,檢驗步驟如下; - 多管發(fā)酵法 - 濾膜法(薄膜過濾法) - 酶底物法,,43,耐熱大腸菌群檢驗方法,是一群不僅能在35~37 ℃生長,在44.5℃仍能生長的大腸菌群稱為耐熱大腸菌群,多是直接來自近期人和動物糞便中的大腸菌群亦稱為糞大

35、腸菌群。 檢驗方法 采用多管發(fā)酵法和濾膜法(薄膜過濾法)檢驗方法步驟同總大腸菌群檢驗方法。,,44,大腸埃希菌檢驗方法,GB5749-2006收載三種檢驗方法； 多管發(fā)酵法、濾膜法、酶底物法,,45,賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲檢查方法,是2種嚴重危害水質安全的病原性原生動物。 賈第鞭毛蟲（Giardia ） 簡稱賈第蟲。寄生人體小腸、膽囊，主要在十二指腸， 可引起腹痛、腹瀉和吸收不良等癥狀，致賈第蟲病

36、 （giardiasis），本病世界性分布，由于在旅游者中發(fā) 病率較高，故又稱旅游者腹瀉。,,46,隱孢子蟲,隱孢子蟲( cryptosporidium) 一種可能在水中或其他介質中發(fā)現的原蟲類寄生蟲，有6個種，且它們可能的宿主是：哺乳類動物，包括人類、鳥類、鼠類、爬行類、魚類。,,47,檢驗方法,第一法 Envirocheck法⑴采樣 原水20L、處理水100L ⑵淘洗 孔徑1um摺聚醚濾紙過濾⑶濃縮

37、 淘洗液175ml離心500轉/分 15min棄去上清液⑷攪拌 離心物加試劑至0.5ml置旋轉磁盤上旋轉10~15 秒,,48,檢驗方法,第二法 Filta 一Max 法 ⑴采樣 工作壓力0.05MPa 流速3~4L/min⑵淘洗 手工淘洗(兩次淘洗) ①第一次淘洗濾膜孔徑3um濾過后用pbst緩沖液沖洗過濾膜塊20次⑶攪拌 磁性攪拌器60~120r/min⑷濃縮 置真空濃縮器內濃縮30~40ml②第