制藥用水2全解

1、制藥用水,,,,,,,1 制藥工藝用水的概述,2 藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng),3,目錄Index,制藥用水系統(tǒng)的組成,制藥工藝用水概述,一、制藥工藝用水概述,我國(guó)藥典制藥用水的分類(lèi),工藝用水：是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化、 注射用水、滅菌注射用水。飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，供人類(lèi)日常飲用和日 程生活用水

2、，包括自來(lái)水和天然水，是制備純化水的 原料水。其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他 適宜的方法制得的不含任何附加劑的供藥用水，可作 為配制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配 制。,注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，

3、可用于注射劑的配制。滅菌注射用水：為注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，主 要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。,,二 、藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng),2010版GMP對(duì)制藥用水的要求,2010版GMP 《第六節(jié)制藥用水》第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)

4、當(dāng)確保制藥用水 達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。第九十八條 純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的 通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲 管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純 化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。 第一百零一條

5、應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān) 記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。中國(guó)GMP2010版 《附錄一 無(wú)菌藥品》第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏 措施的相關(guān)記錄。,中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,純化水修訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% 增

6、訂：,,電導(dǎo)率,,氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳,替代,總有機(jī)碳測(cè)定,,易氧化物,可任選一項(xiàng),,修訂為,中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,注射用水修訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% pH 加入飽和氯化鉀溶液 增訂：,,電導(dǎo)率,,氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳,替代,總有機(jī)碳測(cè)定,,易氧化物,替代,,,,修訂為,中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,滅菌注射用水修

7、訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% pH 加入飽和氯化鉀溶液 增訂：,,電導(dǎo)率,,,修訂為,中國(guó)藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,,純化水,注射用水,滅菌注射用水,,,,性狀 、酸堿度、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物 、不揮發(fā)物 、重金屬 、微生物限度,性狀 、pH值 、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物 、重金屬 、細(xì)菌內(nèi)毒

8、素、微生物限度,性狀 、 pH值 、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、二氧化碳 、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物 、重金屬 、細(xì)菌內(nèi)毒素、其他,注射用水,,性狀 、酸堿度、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物 、不揮發(fā)物 、重金屬 、微生物限度,性狀 、pH值 、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物 、重金屬 、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度,制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法,1、各國(guó)藥典制藥用水電導(dǎo)率測(cè)

9、定收載情況,,,,,,制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法,2、我國(guó)制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定現(xiàn)狀 制藥企業(yè)需定時(shí)監(jiān)測(cè)純化水的電導(dǎo)率之前我國(guó)各版藥典均未收載制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法按照GMP的要求，藥典滯后2010年版正式將其列入,三、制藥用水系統(tǒng)的組成,純化水機(jī)PW Generation,水質(zhì)與水的凈化技術(shù),水質(zhì)水因水源不同，含有不同種類(lèi)、成份、含量的溶解和不溶解的各類(lèi)雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時(shí)間、地點(diǎn)、氣候而變化。水是一切有機(jī)化合物和生命物

10、質(zhì)的源泉，是人類(lèi)賴(lài)以生存的寶貴資源。水也是藥品生產(chǎn)不可缺少的重要原輔材料。制藥工業(yè)中所用的水，特別是用來(lái)制造藥物產(chǎn)品的水（純化水和注射用水）的質(zhì)量，直接影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。因此它必須同藥品生產(chǎn)的其它原輔材料一樣，達(dá)到藥典規(guī)定的質(zhì)量指標(biāo)。,水質(zhì)與水的凈化技術(shù),水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見(jiàn)后頁(yè)）2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用氣相/液相色譜測(cè)定其含量。3）有機(jī)

11、物 如有機(jī)酸，有機(jī)金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來(lái)反映這類(lèi)物質(zhì)在水中的相對(duì)含量。4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機(jī)物，用顆粒計(jì)數(shù)器來(lái)反映此類(lèi)雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細(xì)菌，浮游生物，藻類(lèi)，病毒，熱原,——電解質(zhì),各類(lèi)可溶性的無(wú)機(jī)物，有機(jī)物，在水中以離子狀態(tài)存在； 因其具有導(dǎo)電性，可通過(guò)測(cè)量水的電導(dǎo)率的方法反映此類(lèi)

12、電解質(zhì)在水中的相對(duì)含量； 不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M?.cm(北歐.厘米）, 即0.055?s/cm；水的電導(dǎo)率隨溫度而變化，溫度愈高，電導(dǎo)愈高。,水的凈化技術(shù) （一）,純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級(jí)提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典純化水的要求；純化水制備系統(tǒng) + 貯存分配系統(tǒng),前處理、脫鹽、后處理,貯罐，分配，滅菌,+,水的凈化技術(shù)（二）,注射用水的制備以純化水

13、為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典注射用水的要求；,注射用水,純化水蒸餾,+,注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng),水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù),目的： 去除原水中的懸浮物、膠體、微生物 去除原水中過(guò)高的濁度和硬度物理方法：澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學(xué)方法：加藥殺菌，混凝，絡(luò)合，離子交換（軟化）等電化學(xué)方法：電凝聚,水的凈化技術(shù)——脫鹽技術(shù),視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同

14、組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。,預(yù)處理PRE-TREATMENT DIAGRAM,Suspended Solids Removal懸浮固體去除,Suspended Solids Removal除氯,Suspended Solids Removal阻垢處理,Suspended Solids Removal微生物控制,Dual/Multi Media Filter介質(zhì)過(guò)濾Cartridge Filter過(guò)濾器,

15、Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化學(xué)劑,Water Softener軟化水Chemical Injection加入化學(xué)劑,Ultraviolet紫外燈Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加熱,,水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù),EDI, 紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過(guò)慮,滅菌方法,通常有下列滅菌方法1）  熱力消毒------巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2

16、） 熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3） 化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）  臭氧消毒5）  紫外線(xiàn)消毒熱力滅菌時(shí)，要求系統(tǒng)的各個(gè)角落均要達(dá)到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時(shí)間，若疏水器造用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點(diǎn)，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)后，可能污染整個(gè)系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。,產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)

17、水處理系統(tǒng)的各項(xiàng)技術(shù)選擇,預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求,設(shè)計(jì)參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計(jì),建造,驗(yàn)收/試車(chē)/驗(yàn)證,運(yùn)行和維護(hù),,,,設(shè)計(jì),驗(yàn)證,操作管理,,,,,,,制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行管理流程,工藝用水（純化水、注射用水）的驗(yàn)證,1.驗(yàn)證概述驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝

18、用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔料變更無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過(guò)及灌封（分裝）系統(tǒng),純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證目的,制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗(yàn)的，而作為原料純化水或注射用水是連續(xù)流出的，隨時(shí)使用的，實(shí)踐中又無(wú)法連續(xù)檢測(cè)，故對(duì)其驗(yàn)證的目的是保證在各種水質(zhì) 及操作 條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。,純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證范圍,應(yīng)針對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的所有設(shè)備，管邊，儀表控制。按各個(gè)

19、分系統(tǒng)逐個(gè)驗(yàn)證。分系統(tǒng)1 多介質(zhì)過(guò)濾器2.         活性炭過(guò)濾器3.         電滲析/離子交換器/反滲透/EDI4.         輸送泵及循環(huán)泵5.

20、60;        紫外燈6.         終端過(guò)濾器7.         貯罐 8. 管線(xiàn)及各類(lèi)儀表,純化水、注射用水系統(tǒng)的工藝驗(yàn)證階段,第1個(gè)階段：每一個(gè)制水階段后，