天然產(chǎn)物化學-提取分離專題概要

1、天然產(chǎn)物的提取分離,－從實驗室研究到工業(yè)化生產(chǎn),專題,基本內(nèi)容,一、調(diào)查研究 二、選擇提取方法 三、常用溶劑 四、工業(yè)常用的提取方法 五、工業(yè)常用的精制方法 六、柱分離過程 七、重結晶 八、純度和結構鑒定 九、小試－中試應注意的其它問題,,調(diào)查研究,市場價位提

2、取原料（種類、分布、儲量、價格等）原料各部位目標化合物的含量原料中的其它有價值化合物及其含量簡單經(jīng)濟核算，確定目標化合物提取分離的預期附加值,例1 紫杉醇（紅豆杉）,【產(chǎn)品來源】 為紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮。,紫杉醇,紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。,,發(fā)現(xiàn)歷史　　 1963年美國化學家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wa

3、ll）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞有很高活性，并開始分離這種活性成份。由于該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同Duke大學的化學教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過x-射線分析確定了該活性成份的化學結構——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol）。,,工藝特點

4、　　 紅豆杉樹皮粉碎（越細越好），85%～95%酒精、35－55℃熱回流浸提三次，50－70℃真空減壓濃縮，測比重1．1～1．2g/ml，氯仿萃取，萃取液濃縮成膏狀，得紫杉醇含量1%氯仿膏，將紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，填裝到層析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脫，TLC檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量5～8%半成品，將紫杉醇含量5～8%半成品加丙酮溶解完全，加硅膠攪拌均勻，涼干，過篩，

5、填裝到層析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脫，TLC檢測，分段合并濃縮，得紫杉醇含量20～25%半成品，用丙酮－石油醚系統(tǒng)結晶3～4次，抽濾，50℃真空減壓干燥，得紫杉醇含量75～80%半成品，16Mpa壓力層析分離，TLC檢測，分段合并濃縮，目標段濃縮物丙酮－石油醚結晶，抽濾，干燥，得紫杉醇含量≥99．5%成品；,,是近年來研究和開發(fā)的一種具有獨特作用機理的新型抗腫瘤藥物，美國1972年首次分離，1992年上市，我國1995年上市；紫杉醇p

6、aclitaxel，商品名Taxol，泰素；是從紅豆杉屬(Taxus)分離得到的；存在于樹皮和樹葉中，樹皮中含量0.03～0.06％，樹葉中含量0.01～0.03％；國內(nèi)市場含量99％的紫杉醇原料藥價格1600元人民幣/克，90％以上出口美國；我國生產(chǎn)臨床制劑僅?？谥扑帍S和中國醫(yī)學科學院藥物研究所兩家；紅豆杉屬于國家一類保護植物，目前開發(fā)和生產(chǎn)受到限制。,紅豆杉世界23種1變種，我國4種1變種： 東北紅豆杉Taxus c

7、uspidata Sieb et Zucc. 云南紅豆杉T. yunnanensis Cheng et L.K.Fu 南方紅豆杉T.chinenisis var mairei Cheng et L.K.Fu 中國紅豆杉T. chinenisis Rehd 西藏紅豆杉T.wallichiana Zucc.基本形態(tài)為常綠喬木，人工栽培有灌木。曼地亞紅豆杉、是二十世紀末引種我國的雜交品種。其母本是東北紅豆杉（

8、T.CUSPIDATA）.父本是歐洲紅豆杉（.T.BACCDFA）. 曼地亞紅豆杉多為灌木型，紫杉醇含量較高.從全球范圍看，雖然紅豆杉在美國、加拿大、法國、印度、緬甸及中國都有分布，但亞洲的紅豆杉儲量最多。其中中國的紅豆杉儲量是全球儲量的一半以上.,,資源：東北紅豆杉：長白山、黑龍江張廣才嶺、老爺嶺，小興安嶺南部。云南紅豆杉：滇西北，高黎貢山西坡，怒江、瀾滄江、金沙江上游。南方紅豆杉和中國紅豆杉：滇東北、滇東南，四川大雪山、大巴

9、山、邛崍山、秦嶺、甘肅南部，黔西，鄂西，湖南、廣西，河南等。西藏紅豆杉：滇西北，西藏南部，喜馬拉雅山東段，喜馬拉雅大峽谷。,,野生紅豆杉,東北紅豆杉（葦河栽培）,,簡單核算,原料Taxol含量以0.03％計，提取收率按50％計：1噸原料含Taxol300g，可分離得到150g；150g×2000元/g＝30萬元1噸原料成本20元/kg×1000kg＝2萬元有機溶劑預期4萬元30萬元－2萬元－4萬元

10、＝24萬元利潤空間大設計提取工藝的關鍵在于如何達到目標含量（99％）能否工業(yè)化的關鍵在于資源占有量,例2 茶多酚,茶多酚是茶葉中多酚類物質(zhì)的總稱，包括黃烷醇類、花色苷類、黃酮類、黃酮醇類和酚酸類等。其中以黃烷醇類物質(zhì)（兒茶素）最為重要。茶多酚又稱茶鞣或茶單寧，是形成茶葉色香味的主要成份之一，也是茶葉中有保健功能的主要成份之一。,,1、茶多酚（EGCG 50％）,目標化合物－茶多酚（EGCG含量50％）市場價格1000元/kg資

11、源豐富。產(chǎn)地成熟茶樹葉40元/kg其它潛在利用化合物咖啡因、茶多糖、葉綠素等葉片中EGCG含量約7%1噸茶葉原料含EGCG70kg，折算成50％EGCG產(chǎn)品140kg，提取收率以80％計140kg×80％×1000元/kg＝112000元1噸茶葉原料40000元112000元－20000元＝96000元如果有機溶劑按預期8萬元，處于虧損邊緣！利潤空間小，使用有機溶劑要注意成本,2、98％EGCG,98

12、％EGCG市場價格240元/g1噸茶葉原料含EGCG70kg，提取分離收率按50％計70kg×50％×240元/g＝840萬元預期有機溶劑8萬元840萬元－4萬元－8萬元＝828萬元利潤空間巨大設計提取工藝的關鍵在于如何達到目標含量（98％）能否工業(yè)化的關鍵也在于能否達到含量要求。,例3 白藜蘆醇,白藜蘆醇的存在,目前至少已經(jīng)在21個科、31個屬的72種植物中發(fā)現(xiàn)其存在。如虎杖、決明、桑子、葡萄、花

13、生、藜蘆、酸模、松科等。其中虎杖中的含量最為豐富，約為0.2％。有文獻報道花生根、莖中存在白藜蘆醇，有人測定新疆產(chǎn)花生根莖含0.05％。,虎 杖,又名斑根紫金龍，活血龍、陰陽蓮、土大黃、土黃芪、土黃連、蛇總管等。拉丁名： Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc. 英文名：Giant Knotweed Rhizome日文名：コジョウ,虎杖生境分布,生于濕潤而深厚的土壤，常見于山溝、河旁溪邊、灌叢邊、

14、林下陰濕處及田野路旁，成片生長。主產(chǎn)：江蘇、浙江、安徽、四川，貴州、廣東、廣西。其它產(chǎn)地：河南、河北、山東、福建、臺灣、湖南、湖北、云南等地。,以虎杖為主要提取原料的理由,價格便宜?；⒄葘贉N中藥材，產(chǎn)地價格為每公斤0.8～1.5元，貨源充足；含量高。為葡萄皮的20倍以上；尚含有可轉變?yōu)榘邹继J醇的白藜蘆醇苷，含量更高，為1.5％左右。,虎杖中的可利用的成分,,虎杖提取白藜蘆醇的簡單成本核算,哈爾濱三棵樹中藥材市場批發(fā)價格3500

15、～4000元/噸，產(chǎn)地價格為800～1500元/噸。原料價格按2000元/噸計。國際市場白藜蘆醇價格4000～4500美元/公斤。國內(nèi)市場白藜蘆醇價格25000～30000元人民幣/公斤。白藜蘆醇價格按25000元/kg計?；⒄劝邹继J醇平均含量約0.2％。提取收率按50％計1噸原料可提取白藜蘆醇：1000kg×0.2％×50％＝1kg1kg×25000元/kg－2000元＝23000元白藜蘆

16、醇苷含量2％，可水解轉化成白藜蘆醇，轉化率90％，1噸虎杖中白藜蘆醇苷可轉換白藜蘆醇：1000kg×2％×90％×50％＝9kg×25000元/kg=22.5萬元,文獻檢索,國內(nèi)相關雜志文獻國內(nèi)相關專利文獻國外相關專利文獻國外相關雜志文獻懷疑的態(tài)度看文獻鉆空的想法讀專利,根據(jù)目標化合物理化性質(zhì)選擇提取方法,1、揮發(fā)性成分－水蒸氣蒸餾法（迷迭香油）2、酸性成分－堿水提取法（酚類、黃酮

17、）3、堿性成分－酸水提取法4、極性成分－水提取法5、弱極性成分－80％以上乙醇提取 低極性有機溶劑提取（石油醚、 環(huán)己烷等）6、中等極性成分－水提取法 各種濃度的乙醇提取法,提取條件選擇,1、固液比（料液比、液比） 定義：每克絕干原

18、料：溶劑毫升 *測定原料含水率 一般而言： 種子、根、木質(zhì)部液比 1:5～1:10； 莖、葉、皮 1:8～1:15 固液比越大收率越高，但不主張無限增大固液比，因溶劑回收負荷大。,2、溫度 對大多數(shù)物質(zhì)而言，升溫增加分子運動遷移速度，有助于目標化合物從原料中溶解出來，升溫有利。 *許多天然藥物高溫分解 高

19、溫工業(yè)能耗高 一般而言70～80℃較好 苷類和酯鍵連接化合物，注意植物體內(nèi)酶的影響。 “植物體中存在什么樣的苷，也存在降解這種苷的酶” 提取苷類應先殺酶，再提取 提取苷元35～55 ℃保溫，酶解苷類,3、濃度 對與水互溶的溶劑而言，應盡量避免使用85％以上濃度（如無水乙醇、95％乙醇）； 對與水不互溶的溶劑而言，應盡量避免使用三元溶劑系統(tǒng)； 二元溶劑系統(tǒng)反復

20、使用時應重新確定溶劑比例； 二元系統(tǒng)的比例確定： 折光率測定法 薄層層析法,4、提取次數(shù),小試測定每次的提取收率和含量。 收率＝,,,一般計算結果在85％左右的提取次數(shù)可確定為實際提取次數(shù)；本例工業(yè)上可提取3次，合并前2次提取液進入下一工序，第3次提取液作為下一循環(huán)的第一次提取溶劑套用。但要根據(jù)原料資源情況（如紅豆杉，資源緊缺）計算數(shù)值在95％左右較好。,5、實驗設

21、計法,均勻設計法正交設計法單因素試驗法,常用溶劑,非極性～弱極性溶劑石油醚：低碳烷烴混合物，市售3種類型（按沸程30～60℃、60～90℃、90～120℃），無毒、易燃，反復使用后性質(zhì)略有變化。乙醚：弱極性，低沸點，易爆，一般不用作工業(yè)生產(chǎn)。苯：非極性，致癌物質(zhì)，謹慎使用。正己烷：與石油醚性質(zhì)似，工業(yè)價格貴，不用作工業(yè)生產(chǎn)。環(huán)己烷：無毒，適用工業(yè)生產(chǎn)。,含氯溶劑三氯甲烷（氯仿）：中等毒性，強麻醉性 ，許多國家限制使用，對

22、生物堿類溶解度好，推薦使用其它溶劑替代。二氯甲烷：低毒，麻醉性強 ，沸點低，使用成本高。1，2二氯乙烷：低毒性、致癌，沸點83℃1，1二氯乙烷：低毒、局部刺激性 ，沸點57℃。1，1，1-三氯乙烷 ：低毒類溶劑 ，沸點74℃。四氯化碳 ：在含氯溶劑中毒性最強。不用。,中等極性溶劑乙酸乙酯 ：低毒，麻醉性，對黃酮類及其它許多天然藥物溶解度好。但對植物的滲透性差，一般不作提取用溶劑，而用作萃取或柱層析溶劑。丙酮：低毒 。丁酮

23、 ：低毒，毒性強于丙酮 。,強極性溶劑乙醇甲醇水,常用有機溶劑的極性,使用溶劑應關注的理化性質(zhì),沸點互溶情況介電常數(shù)粘度密度,相似相溶,親水性成分易被親水性溶劑溶出。親脂性成分易被親脂性溶劑溶出。,植物成分及其較適用的提取溶劑,工業(yè)常用的提取方法,浸漬法是將適當粉碎的植物，用適當?shù)娜軇┰诔鼗驕責?60一80℃)的情況下浸漬，以溶出其中成分。本法適用于有效成分遇熱易破壞以及含多量淀粉、樹膠、果膠、粘液質(zhì)的植物的提取。

24、浸出率較差，特別是用水為溶劑，提取液易發(fā)霉變質(zhì)，可加入適當?shù)姆栏瘎?滲漉法：是向植物粗粉中，不斷添加浸出溶劑使其滲過植物粉末，從滲漉筒下端出口流出浸出液的一種浸出方法。當溶劑滲進植物，溶出成分比重加大而向下移動時，上層的溶液或稀浸液便置換其位置，造成良好的濃度差，使擴散能較好地進行，故浸出效率較高，浸出液較澄清。但溶劑消耗量大、費時長、操作麻煩。,煎煮法：是將植物粗粉加水加熱煮沸，將有效成分提取出來的方法。方法簡便，植物中

25、大部分成分可被不同程度地提出。含揮發(fā)性成分及有效成分遇熱易破壞的植物不宜用此法。對含有多糖類植物，煎煮后，藥液比較粘稠，過濾比較困難。,回流提取法：如用易揮發(fā)的有機溶劑加熱提取有效成分時，需采用回流提取法以減少溶劑消耗，提高浸出效率。受熱易破壞的成分不宜用此法。且溶劑消耗量仍大，操作亦麻煩。是植物藥提取行業(yè)最常用的方法。,連續(xù)回流提取法：為了彌補回流提取法中需要溶劑量大，操作較煩的不足，可采用連續(xù)提取法。實驗室常用索氏提

26、取器或稱脂肪提取器。連續(xù)提取法提取液受熱時間長，因此對受熱易分解的成分不宜用此法。,索氏提取器,水蒸氣蒸餾法,水蒸氣蒸餾法只適用于具有揮發(fā)性的，能隨水蒸氣蒸餾而不被破壞，與水不發(fā)生反應，且難溶或不溶于水的成分的提取。此類成分的沸點多在100 ℃ 以上，并在100℃左右有一定的蒸氣壓。植物的揮發(fā)油、某些小分子生物堿如麻黃堿、煙堿、檳榔堿以及某些小分子的酚性物質(zhì)如牡丹酚等的提取可采用水蒸氣蒸餾。,實驗室裝置：,工業(yè)上，將植物粗粉在蒸餾器中

27、加水浸泡后，直接加熱煮沸，產(chǎn)生水蒸氣與可被水蒸氣蒸餾成分的混合蒸汽，經(jīng)冷凝后靜止分層，成分得以分離。,,,影響溶劑提取法的因素,（1）生物材料的粉碎度,材料細，面積大，擴散快，效果好。但是太細，吸附作用大，易糊化，擴散慢，同時植物細胞也會遭受破壞，大量蛋白質(zhì)、淀粉被提出，產(chǎn)生沉淀或膠束狀，影響提取。 花、葉可適當粗些，皮、莖、根宜細些。,,,（2）提取溫度,一般使用常溫，在不破壞有效成分的條件下加熱不要超過80?

28、C。 溫度低提取時的雜質(zhì)少，溫度高時提取效率高；但含淀粉、粘液質(zhì)較多的材料，水提時避免熱提。,,,（3）提取時間,以提完為準，是否完全可以提取也做定性實驗，或薄層層析檢測，或以液體顏色判斷。,根據(jù)檢測結果確定是否需要延長提取時間。,,,（4）濃度差,根據(jù)擴散原理，造成提取液的濃度差可以提高提取的效率。,可采取的措施有：攪拌、更換溶劑。,,,,（5）新技術的使用,超聲波、微波促提技術的應用，可以加快提取速度，提高提

29、取效率。,工業(yè)常用的精制方法,1、兩相溶劑萃取法,是利用混合物中各成分在兩種互不相溶的溶劑中分配系數(shù)的不同而達到分離的方法?；旌衔镏懈鞒煞衷趦上嗳軇┲蟹峙湎禂?shù)相差越大，則分離效率越高。如果在水提液中的有效成分是親脂性物質(zhì)，一般多采用親脂性有機溶劑，如苯、氯仿或乙醚進行萃?。蝗绻行С煞质瞧谟H水性的物質(zhì)，在親脂性溶劑中難溶解，就需要改用與水不相混溶而具有一定程度親水性的有機溶劑，如乙酸乙酯、丁醇等萃取。例如提取黃酮類成分，多用乙

30、酸乙酯與水作兩相萃取，提取皂甙則多選用正丁醇、異戊醇與水作兩相萃取。,2、沉淀法,最常用的是鉛鹽法，可以用于除去雜質(zhì)，也可以用于沉淀有效成分。鉛鹽法是利用中性醋酸鉛或堿式醋酸鉛在水或稀醇溶液中能與許多物質(zhì)生成難溶的鉛鹽或絡鹽沉淀，而用于分離植物成分。中性醋酸鉛可以沉淀有機酸、蛋白質(zhì)、氨基酸、粘液質(zhì)、 鞣質(zhì)、酸性皂甙、樹脂、部分黃酮甙和花色甙等。堿式醋酸鉛沉淀范圍更廣，除了上述能被中性醋酸鉛沉淀的物質(zhì)外，還可沉淀某些中性皂甙、異黃酮

31、甙、糖類和一些堿性較弱的生物堿等。通常將鉛鹽沉淀濾出，然后將沉淀懸于水或稀醇中，通硫化氫氣體或加硫酸鈉等試劑進行脫鉛，即可回收提取物。,3、鹽析法,鹽析法是在植物水提液中，加入無機鹽至一定濃度，或達飽和狀態(tài)，可使某些成分在水中溶解度降低，從而與水溶性大的雜質(zhì)分離。常作鹽析的無機鹽有氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸銨等。,4、分餾法,對于完全能夠互溶的液體系統(tǒng)，可利用各成分沸點的不同而采用分餾法。植物化學成分的研究工作中，揮發(fā)油及一些液

32、體生物堿的分離即常用分餾法。一般說來，液體混合物沸點相差在100℃以上，可將溶液重復蒸餾多次即可達到分離的目的，如沸點相差在25℃以下，則需采用分餾柱，沸點相差越小，則需要的分餾裝置越精細。,5、結晶法,結晶法是分離和精制固體成分的重要方法之一，是利用混合物中各成分在溶劑中的溶解度不同來達到分離的方法。具體操作是選用合適的溶劑，將混合物加熱溶解，形成有效成分的飽和溶液，乘熱濾去不溶的雜質(zhì)，濾液低溫放置或蒸去部分溶劑后再低溫放置，使有效

33、成分大部分析出結晶，由于初析出的結晶總會帶一些雜質(zhì)，因此需要通過反復結晶即所謂重結晶的方法，才能得到高純度的晶體。結晶法所用的樣品必須是已經(jīng)用其他方法提得比較純的時候才能采用此法精制。,6、層析分離法,層析是一種現(xiàn)代的物理化學分離、分析技術，它尤其對植物化學中結構相類似的成分，一般結晶、沉淀、液－液萃取等方法難以得到較好的分離，采用層析法往往可獲得滿意的結果。層析法的基本原理是利用混合物中各成分對固定相和移動相親和作用的差別而達到相互

34、分離的。利用吸附劑對混合物中各成分吸附能力差別進行分離的稱為吸附層析；利用混合物中各成分在固定相（液體）和運動相中分配系數(shù)差別而進行分離的稱為分配層析；利用離子交換劑作為固定相的稱為離子交換層析；利用化合物與固定相形成氫鍵吸附的聚酰胺層析；起分子篩作用的為凝膠層析。層析在柱上、薄層上、紙上進行的則分別稱為柱層析、薄層層析、紙層析。此外，移動相為氣體的稱為氣相層析；移動相為液體的稱為液相層析。,柱分離過程,柱層析設備,柱層析工

35、藝流程,各種層析柱,柱分離過程常用的填料,硅膠大孔樹脂聚酰胺氧化鋁葡聚糖凝膠烷基鍵合硅膠活性炭纖維素離子交換樹脂,其它吸附柱層析填料,經(jīng)典吸附柱層析最常用的吸附劑是氧化鋁和硅膠，其次是活性炭、氧化鎂、硅酸鎂、碳酸鈣和硅藻土等。除活性炭為非極性吸附劑外，其余均為極性吸附劑，它們的吸附能力一般按下列順序逐漸減小: 氧化鋁 氧化鎂 活性炭 硅酸鎂 硅膠 碳酸鈣 硅藻土

36、 吸附力逐漸減小,,,吸附劑的吸附作用主要是借氫鍵，絡合作用，靜電引力，范德華力等而產(chǎn)生的。其吸附強度除了與吸附劑本身的吸附能力有關，還與被吸附成分的性質(zhì)和溶劑的性質(zhì)有關。例如極性大的吸附劑對極性大的成分吸附強度就大，因而難以洗脫。又如活性炭對芳香族化合物的吸附強度大于脂肪族化合物，而在水溶液中的吸附作用最強，在有機溶劑中吸附作用則較弱，故水的洗脫能力弱，而有機溶劑的洗

37、脫能力則較強。,物質(zhì)的純化（重結晶）,對于含量要求98％以上的天然藥物，僅僅依靠柱層析方法一般難以達到要求，需要采用多次反復重結晶的方法純化。,純度和結構鑒定,上述過程得到的產(chǎn)物一般還要經(jīng)過純度和結構確認。 純度一般可采用高壓液相色譜、氣相 色譜、薄層掃描、紫外光譜等方法測定。 結構確認一般可采用熔沸點測定、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜、X-射線晶體衍射技術等鑒定。,幾種天然藥物的分離純化,實驗室小試－中試

38、應注意的其它問題,小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關鍵性問題。如縮短分離路線，提高產(chǎn)率，簡化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。,小試階段的研究重點,用工業(yè)級原料代替化學試劑,實驗室小量分離時，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規(guī)模生產(chǎn)應盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑。小試階段應探明，用工業(yè)級原料和溶劑對反應有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳工藝條件和處理方法，

39、達到價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。,原料和溶劑的回收套用,提取分離一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。,安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生,安全對工業(yè)生產(chǎn)至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害溶劑的分離過程；避免采用易燃、易爆的危險操

40、作。如一時不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。,中試生產(chǎn)階段,中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應在工廠或?qū)ｉT的中試車間進行。中試生產(chǎn)的主要任務是：１.考核小試提供的提取分離工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。２.驗證小試提供的工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術

41、指標是否接近生產(chǎn)要求。３.在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一步驟和單元操作，均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。,４.根據(jù)中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準，以及分析鑒定方法。５.制備中間體及成品的批次一般不少于３ ～５批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。６.根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進行經(jīng)濟技術指標的核算，提出生產(chǎn)成本。７.對各步物料進行分步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。８.提出整個工藝路線