波立維plavix動(dòng)脈粥樣硬化樣疾病

1、1,,,全 身 性 疾 病 全 方 位 對 策,2,動(dòng)脈粥樣硬化形成,,,危險(xiǎn)因素 吸煙 高血壓 高脂血癥 其他(糖尿病, 凝血功能異常,高半胱氨酸血癥等。),,脂 紋,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,,,,,,3,動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成:一個(gè)進(jìn)行性過程,,,年齡增長,正常,脂紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破裂/裂紋和血栓形成,,,,心肌梗死,中風(fēng),嚴(yán)重的下肢缺血,,,,無臨床特征,,心血管死亡,,

2、心絞痛一過性腦缺血發(fā)作間歇性跛行/PAD,,4,,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活,,,,血小板,內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔,,,,,血小板粘附到內(nèi)皮下腔,,血小板血栓,,,,5,血小板激活通道,,,血小板激活,纖維蛋白原,,,,,纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),,,,,,,ADP,凝血酶,血小板,6,目前主要的抗血小板藥物,,藥物 作用機(jī)制 效果 副反應(yīng) 臨床應(yīng)

3、用阿司匹林 ?TxA2 ?? ? 心肌梗死、腦卒中 和不穩(wěn)定心絞痛的 II級預(yù)防雙嘧達(dá)莫 ?cAMP ? ? 腦卒中的II級預(yù)防(?)噻氯匹定 ?ADP與 ??? ? T

4、IA、腦卒中和外周 受體結(jié)合動(dòng)脈疾病 的II級預(yù)防,7,波立維:新型的抗血小板藥物,波立維（氯吡格雷）,H,選擇性抑制ADP與血小板受體的結(jié)合及活化 ADP介導(dǎo)的糖蛋白IIb/IIIa受體 比阿司匹林更為有效而安全性優(yōu)于前者,8,,通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小

5、板聚集的進(jìn)程,波立維阻斷ADP受體,,,ADP,,,,ADP,,,纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn),,,,,波立維,波立維,纖維蛋白原結(jié)合減少,纖維蛋白原,,,,血小板,9,波立維的作用機(jī)制,,,ADP,,,,,,波 立 維,阿司匹林,10,波立維作用機(jī)制的意義,特異性針對血小板受體作用于血小板介導(dǎo)的血栓形成中的關(guān)鍵因素－ADP對環(huán)氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMP的攝取無影響臨床前和臨床研究中，比阿司匹林更有效副反應(yīng)發(fā)生率低,*Herbe

6、rt et al. Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198.,11,波立維的藥效學(xué)(75mg),參 數(shù)起效時(shí)間2小時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的 40～60％最大抑制率 出血時(shí)間 基線的1－2倍恢復(fù)正常時(shí)間（作用結(jié)束） 7天,,12,波立維的藥物動(dòng)力學(xué),參 數(shù)吸收 快

7、速，不受食物和制酸劑影響代謝 － 在肝臟中快速代謝 － 循環(huán)中的代謝產(chǎn)物包括碳酸衍生 物 (SR26334－無活性)和活性代 謝產(chǎn)物 (無法在循環(huán)中測及)達(dá)到血漿峰濃度時(shí)間 1小時(shí)(SR26334),,13,,波立維抗血小板聚集的作用,,,5μM ADP抑制 %,波立維75mg,噻氯匹定500mg,,,,,,,,,,,,,,,,-10,0,

8、10,20,30,40,50,60,,7 天,,28 天,安慰劑,Ref: Herbert, et al. Cardiovasc Drug Rev 1993; 11:180-198,14,波立維的藥效學(xué),下列因素對藥效無顯著影響- 年齡- 性別- 腎功能不全(輕度)- 食物攝入,波立維和以下藥物無 相互作用- 阿替洛爾- 硝苯地平- 地高辛- 西米替丁- 苯巴比妥- 制酸劑,15,波立維的臨床資料: CAP

9、RIE研究,所有病人均有基礎(chǔ)動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化血栓栓塞性終點(diǎn)事件的高危人群：腦卒中、心肌梗死和血管性死亡入選標(biāo)準(zhǔn)： - 新近缺血性腦卒中(1周至6個(gè)月) - 新近心肌梗死(35天內(nèi)) - 外周動(dòng)脈疾病(目前患有間歇性跛行或 動(dòng)脈介入治療史),16,CAPRIE研究:設(shè)計(jì),大規(guī)模（19,185例患者）、盲法、隨機(jī)進(jìn)入兩個(gè)平行試驗(yàn)組--波立維75mg每日一次--阿司匹林325mg每日一次治療為期1－3

10、年，無論是否中斷研究藥物都進(jìn)行隨訪前1,000例病人強(qiáng)化安全性監(jiān)測分析：主要分析以意向治療為基礎(chǔ)，分析首次腦卒中、心肌梗死和血管性死亡,17,病人基線特征:危險(xiǎn)因素,波 立 維 n=9599,阿 司 匹 林 n=9586,危險(xiǎn)因素,糖尿病,高血壓,高膽固醇血癥,目前吸煙者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,,百分比,Ref: CAPRIE Steering Committee. Lancet 19

11、96; 348:1329-1339,18,病人基線狀況:缺血性事件病史,事件病史,缺血性腦卒中,穩(wěn)定性心絞痛,不穩(wěn)定性心絞痛,間歇性跛行,短暫性腦缺血發(fā)作,心肌梗死,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,波 立 維 n=9599,阿 司 匹 林 n=9586,,,百分比,Ref: CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-1339,19,,,冠

12、狀動(dòng)脈疾病,腦血管疾病,外周動(dòng)脈疾病,3.8%,11.9%,3.3%,CAPRIE研究中癥狀性粥樣硬化的分布,,,,3.8%,11.8%,3.3%,20,波立維的療效,0,7.7%,,安 慰 劑,阿 司 匹 林,波 立 維,5.83%,5.32%,累積的危險(xiǎn)%,隨機(jī)化分組后的時(shí)間（月）,21,波 立 維 vs 阿 司 匹 林,波立維比阿司匹林能進(jìn)一步使預(yù)防的事數(shù)增加26％,事件：每年心肌梗死,腦卒中,血管性死亡,25,,,,,,,,26

13、%,,,,,0,5,10,15,20,24,19,,,,每1000例患者中預(yù)防的事件數(shù)/年,,抗血小板研究者協(xié)作組,CAPRIE研究,阿司匹林 波立維,22,波立維的益處,,阿司匹林更有益,波立維更有益,,,相對危險(xiǎn)度降低 (%),,對每一終點(diǎn)的益處顯示 ： 相對危險(xiǎn)度降低,23,波 立 維,獨(dú)特的作用機(jī)制： ADP 受體抑制劑波立維比阿司匹林更有效 －在阿司匹林的基礎(chǔ)上，血管性事件 (心肌梗死、 腦卒中、

14、血管性死亡) 絕對數(shù)進(jìn)一步減少26％ －對主要終點(diǎn)的各個(gè)組份均有益，心肌梗死的相 對危險(xiǎn)度降低最大（19.2％）,24,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,波 立 維所有事件波 立 維嚴(yán)重事件阿司匹林所有事件阿司匹林嚴(yán)重事件,皮 疹腹瀉消化不良/惡心/嘔吐顱內(nèi)出血胃腸道出血肝功能異常,發(fā)生率（病人百分?jǐn)?shù)） 波立維75mg（n=9599）或阿司匹林325mg

15、/天(n=9586),0,5,10,15,20,波立維vs阿司匹林:不良反應(yīng)少,25,患者報(bào)告的嚴(yán)重不良事件,波立維,阿司匹林,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不良事件,例數(shù),％,例數(shù),％,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,潮紅,25,0.26,10,0.10,＊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腹瀉,22,0.23,11,0.

16、11,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,消化不良,/,惡心,/,嘔吐,93,0.97,118,1.23,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,任何異常出血,132,1.38,149,1.55,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,顱內(nèi)出血,30,0.31,41,0.43,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,消化道出血,47,0.49,68,0.71,

17、＊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能異常,11,0.11,9,0.09,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,＊p<0.05,26,CAPRIE 研究: 出血事件,由于胃腸道出血而需住院治療的事件: 波立維組 有71例 (0.74%) 而阿司匹林組 有104 例(1.08%)阿司匹林組胃腸道出血更多見 (p<

18、;0.002)阿司匹林組致命或非致命性顱內(nèi)出血和出血性死亡有增加傾向: 37例相對于 51例 (0.39% 相對于. 0.53%),,,,,300,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,,,,,波 立 維,,,阿司匹林,因胃腸道出血事件住院,胃腸道出血,患者數(shù),71,104,191,255,,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1

19、329-1339. Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997.,27,CAPRIE 研究: 確診中性粒細(xì)胞降低的病例數(shù),中性粒細(xì)胞減少(<1200/mm3),組別,波 立 維(n=9,599),阿司匹林(n=9,586),嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(<450/mm

20、3),10 (0.10%),5 (0.05%),16 (0.17%),4 (0.04%),CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.,28,確認(rèn)血小板減少的例數(shù),分 類,波 立 維,（,n=9599,）,阿司匹林,N=(9586),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血小板減少,（＜,100,×,10,3,/,mm,3,）,25,（

21、,0.26,％）,25,（,0.26,％）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,嚴(yán)重血小板減少,（＜,80,×,10,3,/,mm,3,）,18,（,0.19,％）,10,（,0.10,％）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,29,波立維安全性方面表現(xiàn)出色，和阿司匹林相比胃腸道出血更少，胃腸道耐受性更好（阿司匹林不耐受/過敏的病人已排除)波立維血液學(xué)方面較好，

22、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測波立維每日一次75mg的劑量服用方便，無需調(diào)節(jié)劑量,波 立 維,30,波立維與阿司匹林的比較:益處,1000例病人的療效和安全性研究 療效 在總共24起血管事件中多預(yù)防了5起 安全性 避免了2起嚴(yán)重消化道/顱內(nèi)出血事件 凈獲益: 以波立維治療1000例病人 每年可減少26起事件,,31,結(jié)論：療效,動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者長期服用波立維比阿司匹林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血

23、管性死亡的危險(xiǎn)性。,32,結(jié)論：安全性,波立維總的安全性至少和中等劑量（325mg/每日）阿司匹林的安全性相仿。,33,支架術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林的國際協(xié)作研究,Michel E. Bertrand,MD, Lille, Franceon behalf of the Steering Committee A.H Gershlick (UK), H.J. Rupprecht (D), P. Urban (CH)andthe

24、48 investigators fromAustria, Belgium, France, Germany, Netherlands, Spain,Switzerland, United Kingdom,34,4項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)*顯示，支架植入術(shù)后噻氯匹定與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可以明顯改善預(yù)后明顯降低亞急性血栓形成所引起的急診血管重建術(shù)、心肌梗死和/或猝死的危險(xiǎn) 出血和外周血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性較低,*ISAR 1996, FANT

25、ASTIC 1998, MATTIS 1998, STARS 1998,原 理,35,,噻氯匹定在冠狀動(dòng)脈支架中的有益作用,1 Schömig et al. (1996), 2 Bertrand et al. (1998), 3 Urban (1998), 4 Leon et al. (1998),事件發(fā)生率（% 猝死、心梗、血管重建等）,36,在CAPPIE研究中顯示療效優(yōu)于阿司匹林1在CAPPIE研究中顯示有良好的安

26、全性1 評估可引起更迅速血小板聚集的負(fù)荷劑量,,評估波立維在冠脈支架植入術(shù)中作用的原理,1 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–1339.,37,,負(fù)荷劑量的選擇,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,42,39,31,12,38,43.1,28.4,17.1,0,10,20,30,40,50,100 mg,200 mg,400 mg,600 mg,,2hrs,,4hr

27、s,*,*,*,*,,300 mg,出血時(shí)間,血小板抑制率%,1,2,出血時(shí)間,,,Kleffer G et al. Thromb Haemost 1989;62(1):411 (Abstract),38,,,CLASSICS: 研究目的,主要目的 比較波立維+阿司匹林（使用或不使用負(fù)荷劑量）與噻氯匹定+阿司匹林的安全性次要目的 比較波立維+阿司匹林與噻氯匹定+阿司匹林的療效,39,研究設(shè)計(jì),,隨機(jī)化分組,支架植入,波 立 維

28、 300 mg o.d.阿司匹林 325 mg o.d.,噻氯匹定 250 mg b.i.d.阿司匹林 325 mg o.d.,波 立 維 75 mg o.d. 阿司匹林 325 mg o.d.,波 立 維 75 mg o.d.阿司匹林 325 mg o.d.,噻氯匹定 250 mg b.i.d.阿司匹林 325 mg o.d.,Day 1Day 2to Day 28,6小時(shí)內(nèi),,,,,,,波 立 維 7

29、5 mg o.d.阿司匹林 325 mg o.d.,40,有準(zhǔn)備或無準(zhǔn)備成功的冠脈支架植入 單支手術(shù)血管 直徑 >2.8 mm一或兩個(gè)支架 <10%的殘留狹窄、沒有血栓、沒有剝脫 非肝素涂層支架,最近2月內(nèi)進(jìn)行過PTCA/CABG 支架植入 左主干或隱靜脈移植血管 >2個(gè)支架或>1支手術(shù)血管 急性心梗后進(jìn)行過急診PTCA 口服抗凝藥、GPⅡb/Ⅲa抑制劑 存在阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷的

30、使用禁忌癥,入組標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn),41,主要終點(diǎn)：28天內(nèi)的安全性 包括主要外周血管或出血性并發(fā)癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或其他因非心血管不良反應(yīng)引起的早期停藥 次要終點(diǎn)：28天內(nèi)的療效 總死亡率，主要心血管事件（以下情況單獨(dú)或合并存在：心源性猝死，心肌梗死，目標(biāo)部位的血管成形術(shù)）,研究終點(diǎn),42,主要終點(diǎn):28天內(nèi)波立維具有更好的安全性,主要的出血性并發(fā)癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或其他非心血管不良反應(yīng)引起早期停藥

31、的發(fā)生情況（%）,病人發(fā)生事件%,噻氯匹定,波立維*,(n=680),(n=340),*合并兩組資料,P=0.005,,,,,,0,5,10,,9.12%,4.56%,43,主要終點(diǎn)： 負(fù)荷劑量組有良好的安全性：不增加出血性副作用發(fā)生,主要出血性并發(fā)癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或其他非心血管不良反應(yīng)引起的早期停藥,不良反應(yīng)事件發(fā)生率%,,,波立維75 mg,波立維300 mg,(n=345),,,,21(6.3),1

32、0(2.9),(n=335),44,主要終點(diǎn),主要外周或 4 4 5 9 出血性并發(fā)癥 (1.2%) (1.2%) (1.5%) (1.3%)中性粒細(xì)胞 1

33、 0 0 0減少癥 <1.5 G/L (0.3%) 血小板減少癥 0 2 2 470–100 G/L ( 0.6%) ( 0.6%) (0.6%)非心血管事件

34、 28 17 7 24引起的早期停藥 (8.2%) (5.1%) ( 2.0%) (3.5%),噻氯匹定 波立維波立維總波立維 250 mg bid 75 mg od 300/75 mg od N=340 N=335

35、N=345N=680,,,,,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,,,,噻氯匹定,波立維 75 mg,波立維 300/75,,,,,其他,皮膚異常,胃腸道反應(yīng),變態(tài)反應(yīng),28 (8.2%),17 (5.1%),7 (2%),試驗(yàn)藥物的早期終止,終止病例數(shù),46,次要終點(diǎn),任一心血管事件：心源性死亡/心梗/目標(biāo)部位血管成形,噻氯匹定 波立維

36、 波立維 波立維 250 mg bid 75 mg od 300/75 mg od 合計(jì),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,2.1,2.4,2.7,3,%,N=3 / 340 N=5 / 335

37、 N=4 / 345 N=9 / 680,0.9%,1.5%,1.2%,1.3%,p=0.749,p=0.760,p=0.46,,,,,,,47,至少發(fā)生過1次心血管事件的患者例數(shù) 詳細(xì)情況,噻氯匹定與波立維組在次要事件發(fā)生情況方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.555）,,,噻氯匹定 波立維波立維250 mg bid75mg od300/75 mgN= 340N= 335N=

38、345 3541 MI1 MI2 MI1 MI + TLR3 MI +TLR1fatal MI1 TLR1 TLR1 SD,次要終點(diǎn),48,冠脈支架植入術(shù)后使用ADP受體拮抗劑的卓越療效,事件發(fā)生率（%死亡，心梗，TLR）,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,ISARN=517,FANTASTICN=485,STARSN=1653,MATTISN=350,,,噻氯匹定+阿司匹林,

39、雙香豆素+阿司匹林,6.2,1.6,8.3,5.7,2.7,0.5,11,5.6,,3.6,,阿司匹林,,,CLASSICSN=1020,1.5,1.2,,0.9,,波 立 維+阿司匹林,,負(fù)荷劑量波 立 維+阿司匹林,,,,49,結(jié) 論,主要終點(diǎn)（安全性） 在冠脈支架植入患者中波立維（+阿司匹林）優(yōu)于噻氯匹定（+阿司匹林） 負(fù)荷劑量的波立維具有良好的耐受性，不伴血液系統(tǒng)或出血性并發(fā)癥的增加 所有患者的心血管事件發(fā)生率都較低

40、，三組結(jié)果相似,Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events,氯吡格雷應(yīng)用于不穩(wěn)定心絞痛患者以預(yù)防缺血事件再發(fā),51,,,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破潰/裂隙和血栓形成,,,,心肌梗死,缺血性中風(fēng)/TIA,危重的下肢缺血,,,,臨床無癥狀,,,心血管死亡,,,年齡增長,穩(wěn)

41、定性心絞痛間歇性跛行,,,,,,,不穩(wěn)定性心絞痛,}ACS,ACS, 急性冠脈綜合征; TIA, 一過性腦缺血發(fā)作,急性冠脈綜合征的病理生理學(xué),Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46,,脂質(zhì)池巨噬細(xì)胞內(nèi)部 張力外部切變力,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、裂隙,,,,,,,,,,大裂隙,小裂隙,Mural 血栓(不穩(wěn)定性心絞痛/ 非ST段抬高性心肌梗死),阻塞性血栓(Q波性心肌梗死),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,斑塊破裂,血栓,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的樣例,,,不穩(wěn)定性心絞痛的治療降低死亡或心肌梗死的總體作用,Granger CB. In: Califf RM (Ed) Acute Coronary Care. Mosby, Philadelphia, PA,1995; Chap 42,根據(jù)

43、隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫,阿司匹林43114肝素41547ß – 受體阻滯劑54700溶栓治療122376鈣拮抗劑5956早期PTCA11473,病例數(shù),試驗(yàn)數(shù),治療,,死亡或心肌梗死的危險(xiǎn)度變化％(95% CI),,,,,,,,,,,,,-100,-50,0,50,升高 >,< 降低,,,,,,,54,高危患者糖蛋白IIb/IIIa抑制劑急性冠脈造影肝素治療，直至造影連續(xù)給予

44、糖蛋白 IIb/IIIa抑制劑至造影后12–24小時(shí),低危患者內(nèi)科處理（抗血小板藥物，硝酸酯，ß – 受體阻滯劑）出院前或出院后行負(fù)荷試驗(yàn),,所有病例,阿司匹林，硝酸酯，ß – 受體阻滯劑，肝素,,Bertrand ME et al Eur Heart J 2000;21:1406–1432Braunwald E et al J Am Coll Cardiol 2000;36:970–1062,不穩(wěn)定性心絞痛指

45、南總詣,55,與阿司匹林相比，波立維在預(yù)防致死性和非致死性MI的益處,隨訪月數(shù),累積事件率 (%),波立維,ASA,,*ITT analysis Gent M Circulation 1997;96(8 Suppl):I-467 Abstract,0,1,2,3,5,,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,ASA3.6%,波立維 2.9%,,p=0.008; n=19,185,4,,,,,,,56,波立維

46、單用或與阿司匹林合用對血栓形成的影響: 動(dòng)物模型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-100,-80,-60,-40,-20,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,時(shí)間 (分鐘),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,波立維 + 阿司匹林 (10 + 10 mg/kg),,,波立維 (10 mg/kg),,,

47、阿司匹林 (10 mg/kg),,安慰劑,Herbert JM et al Thromb Haemost 1998;80:512–518,血流量(% 降低),,57,波立維和阿司匹林之間的作用互補(bǔ),,COX, 環(huán)氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷A2,Schafer AI Am J Med 1996;101:199–209,波 立 維,GP IIb/IIIa纖維蛋白原受體,膠原，凝血酶血栓素A2,激活,58,CU

48、RE原理－波立維應(yīng)用于不穩(wěn)定性心絞痛患者中以預(yù)防缺血性事件再發(fā),血小板積聚及其后的血栓形成在不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波性心肌梗死(NQMI)中起著關(guān)鍵作用不穩(wěn)定性心絞痛和NQMI患者是其它動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的高?；颊甙⑺酒チ质悄壳白顝V泛用于治療不穩(wěn)定性心絞痛和NQMI的藥物，但是，阿司匹林不能顯著減少血管缺血性事件數(shù)研究資料支持在包括阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，使用ADP受體拮抗劑可獲得更大的益處,波立維負(fù)荷劑量在3小時(shí)達(dá)到快速而

49、完全的作用(健康志愿者),Drouet et al, on file, internal report PDY 3494,(n=20/組),*p<0.002 vs 氯吡格雷 75 mg,波 立 維 75 mg,波 立 維 300 mg,,,,,,,,,,,,,,,1.5 小時(shí),3 小時(shí),6 小時(shí),24 小時(shí),27 小時(shí),48 小時(shí),-20,0,20,40,60,80,100,平均抑制率 (%)2-Methylthio-ADP (

50、100 nmol/l),*,*,*,*,*,*,在阿司匹林基礎(chǔ)上波立維的快速協(xié)同作用(健康志愿者),與單用阿司匹林相比，血小板積聚平均減少,Cadroy Y et al Circulation 2000;101:2823–2828,,波立維75mg+阿司匹林 vs 單用阿司匹林,,波立維300mg+阿司匹林 vs 單用阿司匹林,-10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,第一天 1.5 小時(shí),第一天 6 小時(shí)

51、,第10天 6 小時(shí),平均減少 (%),,,,p=0.03vs ASA,p<0.001vs ASA,,,,p=0.04vs ASA,p<0.001vs ASA,p<0.001vs ASA,,,p=0.03,p=0.01,p=NS,n=18 for all comparisons,61,CURE－目的,主要目的 在接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括阿司匹林）的不穩(wěn)定性心絞痛和 NQMI患者中，評價(jià)與安慰劑相比，波立

52、維防止缺血性 并發(fā)癥的療效次要目的 評價(jià)波立維在此類患者中的安全性,62,CURE－研究設(shè)計(jì),在不穩(wěn)定性心絞痛或NQMI患者中比較波立維和安慰劑的隨機(jī)分組、雙盲、平行對照臨床試驗(yàn)所有患者服用阿司匹林 (75–325 mg)國際性多中心試驗(yàn) (28個(gè)國家) 樣本量 ?12,500例患者中央隨機(jī)化12個(gè)月治療和隨訪 (至研究終止日至少3個(gè)月),63,入選條件,必須符合所有下列條件:1. 疑有急性冠脈綜合征（ACS）而ST

53、段抬高1 mm )T波倒置 (2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)上 > 2 mm )超急性高尖的T波或心肌酶學(xué)或心臟肌鈣蛋白 I 或 T >2 倍正常值上限 * 最初，即使沒有新的心電圖改變，只要年齡>60歲且具有缺血的客觀證據(jù)的患者均為合格的入選研究對象。但是，在最初3000例患者入選后，所有患者均需同時(shí)具備心電圖變化或心肌標(biāo)志物的升高。,CURE Study Investigators Eur Heart

54、J 2000; 21:2033–2041,64,排除標(biāo)準(zhǔn),具有下列任一情況：年齡 <21 歲既往中風(fēng)致殘 (嚴(yán)重的腦缺陷，如患者臥床不能活動(dòng)或癡呆)既往顱內(nèi)出血或出血性中風(fēng)嚴(yán)重的合并疾病狀態(tài)，以致預(yù)期生存<12個(gè)月嚴(yán)重心力衰竭 (NYHA IV級)未經(jīng)控制的高血壓正在使用口服抗凝藥、非研究的抗血小板藥物 (包括噻氯匹啶或氯吡格雷) 或長期使用NSAIDs患者同時(shí)正在參加其它任何藥物或設(shè)備的研究,CURE

55、 Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041,65,排除標(biāo)準(zhǔn) (續(xù)),具有下列任一情況：患者近3天內(nèi)接受 GP IIb/IIIa 受體拮抗劑既往患者參加過本研究近期患者接受 PTCA/支架或 CABG (隨機(jī)分組前3個(gè)月內(nèi))可能懷孕而不采取有效的避孕措施的婦女因地理或社會(huì)因素實(shí)際不能參加研究臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減少癥或中性粒細(xì)胞減少癥阿斯匹林不能耐受的病史存在氯

56、吡格雷或阿斯匹林的反指癥，包括高危出血患者,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041,66,CURE － 主要終點(diǎn),下列一組事件中的任一事件首次發(fā)生: 心血管死亡 心肌梗死 中風(fēng) (缺血性, 出血性, 或類型不能確定)下列一組事件中的任一事件首次發(fā)生: 心血管死亡 心肌梗死 中風(fēng) (缺血性, 出血性, 或類型不能確定) 頑固性缺血,CURE Stu

57、dy Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041,67,CURE － 亞組研究,EPI-CURE流行病學(xué)研究, 評價(jià)ACS的遺傳和病理生理學(xué)機(jī)制以及危險(xiǎn)因素PCI-CURE評價(jià)波立維對經(jīng)PCI治療的亞組患者臨床轉(zhuǎn)歸的益處COAG-CURE凝血標(biāo)志物的亞組研究Millennium survey（千禧調(diào)查）在各CURE研究中心，對每例不穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗死患者的 臨床處理進(jìn)

58、行調(diào)查,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041,68,CURE－研究設(shè)計(jì),安慰劑1 片每日一次(~6250例患者),,,9月隨訪,12 月或最后隨訪,,,,,,,,,3月隨訪,,,出院隨訪,,,1 月隨訪,,無ST段抬高的急性冠脈綜合征,,R,,,N ?12,50028 個(gè)國家,雙盲治療3－12個(gè)月,阿司匹林 75–325 mg,波立維75 mg每日一次(

59、~6250例患者),,阿司匹林 75–325 mg,第一天,6月隨訪,,,,,,,,,,,波立維 300 mg 負(fù)荷劑量,,,,,,,(不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高性心肌梗死),R,,安慰劑負(fù)荷劑量,R=隨機(jī)分組,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041,69,CURE－終點(diǎn),主要終點(diǎn)下列一組事件中的任一事件首次發(fā)生: 心血管死亡 心肌梗死 中風(fēng) (

60、缺血性, 出血性, 或類型不能確定)第二主要終點(diǎn)下列一組事件中的任一事件首次發(fā)生: 心血管死亡 心肌梗死 中風(fēng) (缺血性, 出血性, 或類型不能確定) 頑固性缺血,70,CURE－基線特征,波立維 +單純標(biāo)準(zhǔn)治療?標(biāo)準(zhǔn)治療? (n=6259)(n=6303)年齡 (平均, 歲)64.264.2男性 (%) 61.3 61.7 女性 (%) 38.738.3不穩(wěn)定性心絞

61、痛 (%) 74.9 74.9 無ST段抬高的心肌梗死 (%) 25.1 25.1 心電圖異常 (%) 93.793.9,,,?including ASA,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,71,CURE－隨機(jī)化分組后的合并用藥,波立維 +單純標(biāo)準(zhǔn)治療?標(biāo)準(zhǔn)治療? (n=6259)(n=6303)阿司匹林 (%)99.999.9肝素

62、/低分子肝素 (%)92.4 92.4 β阻滯劑(%) 84.1 83.5 鈣拮抗劑 (%) 49.8 48.7 ACE抑制劑(%) 61.9 61.5降脂藥物 (%) 64.5 64.4,,,?包括阿斯匹林CCB, calcium channel blockers,Data on file,72,CURE－主要療效結(jié)果 主要終點(diǎn) (1),The

63、 CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,,,,,,,,,,,,,隨訪月數(shù),20% RRRp=0.00009n=12,562,標(biāo)準(zhǔn)治療?波立維 + 標(biāo)準(zhǔn)治療?,,,復(fù)發(fā)缺血事件的病例% *,,,,0,,10,,14,,,12,,4,8,,,6,,2,?包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng),73,

64、,CURE－主要療效結(jié)果 主要終點(diǎn) (2),,,,,,,,,,,,,,,20% RRRp=0.00009n=12,562,,,,獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,隨訪月數(shù),復(fù)發(fā)缺血事件的病例% *,,,,0,,10,,14,,,12,,4,8,,,6,,2,標(biāo)準(zhǔn)治療?波立維 + 標(biāo)準(zhǔn)治療?,The CURE

65、 Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,?包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng),74,CURE－主要療效結(jié)果 主要終點(diǎn) (3),波立維+ 單純 RRCI 標(biāo)準(zhǔn)治療? 標(biāo)準(zhǔn)治療? (n=6259)（%） (n=6303)（%）主要終點(diǎn)? 9.3 11.40.8

66、00.72–0.90*心血管死亡 5.1 5.5心肌梗死 5.2 6.7中風(fēng) 1.2 1.4,,,*p=0.00009,?包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng),The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,75,CURE－主要療效終點(diǎn) 第二主要終點(diǎn),波立維 +單純 RRCI

67、標(biāo)準(zhǔn)治療? 標(biāo)準(zhǔn)治療? （n=6259)（%） （n=6303)（%）第二主要終點(diǎn)?16.518.8 0.860.79–0.94*難治性缺血 8.7 9.3 住院期間 1.4 2.0出院后 7.6 7.6嚴(yán)重缺血 2.8 3.8,,,*p=0.0005,?CV death, MI, stroke, refractory ischemia,?inc

68、luding ASA,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file,76,,總體 12 56211.49.3ST 段變化 +627514.311.5ST 段變化 -62878.67.0入選時(shí)心肌酶升高 +317613.010.9入選時(shí)心肌酶升高 -938610.98.8糖尿病 +284016.714.2糖