新指南,新熱點(diǎn),新方向

1、新指南，新熱點(diǎn)，新方向,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科 李勇,目錄,,,高血壓的藥物治療,,4,目錄,,,高血壓的藥物治療,,4,目前采用的三種血壓測(cè)量方法：診室血壓、動(dòng)態(tài)血壓、家測(cè)血壓,家測(cè)血壓,中國(guó)高血壓防治指南2010,2013 ESH指南：診室血壓仍然是高血壓篩查、診斷和治療的金標(biāo)準(zhǔn),目前認(rèn)為，傳統(tǒng)的診室血壓是高血壓篩查、診斷和治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，診室外血壓是傳統(tǒng)診室血壓的重要補(bǔ)充。,Mancia G, et al. Eur H

2、eart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,診室外血壓：家測(cè)血壓對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值更高,研究者對(duì)8項(xiàng)研究17,698例受試者進(jìn)行了薈萃分析，探討家測(cè)血壓和全因死亡、心血管死亡和心血管事件的關(guān)系。結(jié)果顯示，家測(cè)血壓每增加10mmHg，心血管事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.20，而診室血壓每增加10mmHg，風(fēng)險(xiǎn)僅為0.99。,研究 臨床結(jié)局 N n,HR （95%CI）,診室血壓,家測(cè)血壓,0

3、.99（0.93，1.07）,1.20（1.11，1.30）,,Ward AM, et al.  J Hypertens. 2012;30(3):449-56.,,診室外血壓：動(dòng)態(tài)血壓預(yù)測(cè)心腦血管事件價(jià)值更高,＃P<0.0001,研究共納入7030例患者，評(píng)估ABPM和診室血壓對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，中位隨訪9.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對(duì)完全校正以后，ABPM對(duì)心腦血管事件的預(yù)測(cè)性更強(qiáng)。,Hansen TW, et al

4、. J Hypertens. 2007 Aug;25(8):1554-64,不同血壓監(jiān)測(cè)方法與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比,2013ESH指南規(guī)定：存在以下情況需考慮測(cè)量診室外血壓,動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的特殊適應(yīng)證：,家測(cè)血壓或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的適應(yīng)證：,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,目錄,,,高血壓的藥物治療,,4,無(wú)癥狀性靶器官損害可預(yù)測(cè)心血管死亡，且獨(dú)

5、立于SCORE評(píng)分,Sehestedt T, et al. Eur Heart J. 2010 Apr;31(7):883-91.,本研究納入1968例健康受試者，觀察無(wú)癥狀靶器官損害的預(yù)測(cè)價(jià)值能否獨(dú)立于SCORE評(píng)分。無(wú)癥狀靶器官損害包括：左室重量指數(shù)（LVMI）≥125 g/m2 （男）、≥110 g/m2（女），動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，PWV＞12 m/s和尿白蛋白肌酐比（UACR）＞0.73 mg/mmol（男）、

6、＞1.09 mg/mmol（女）。中位隨訪12.8年。研究結(jié)束時(shí)，81例受試者因?yàn)樾难茉蛩劳觥?無(wú)癥狀性靶器官損害與心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)比,2013 ESH 指南：重視無(wú)癥狀性靶器官損害評(píng)估,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,高脈壓與心血管死亡顯著相關(guān),P=0.001,在不同患者中PP＞60mmHg的比例,為評(píng)估血管標(biāo)記物（包括PP、PWV

7、、IMT等）的預(yù)后意義，研究者納入了1132例年齡在35~64歲健康成人，隨訪了14年。共發(fā)生61例死亡，其中20%因心血管事件死亡。,（n=1071）,（n=185）,（n=15）,（n=5）,（n=49）,（n=12）,Bérard E, et al. J Hum Hypertens. 2013 Sep;27(9):529-34.,左室厚度增加，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,此前瞻性研究納入了4507例受試者，觀

8、察基線ECG值及連續(xù)變化與心血管死亡等的預(yù)后價(jià)值，中位隨訪6.1年。其中左室厚度界定為3個(gè)導(dǎo)聯(lián)電壓總和(RaVL+SV1+RV5),平均為3.1±1.0mV。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)3個(gè)導(dǎo)聯(lián)電壓每增加1mV，全因死亡、心血管死亡、卒中、心臟事件分別增加10%、15%、21%、18%（ P≤0.01 ）。,,風(fēng)險(xiǎn)增加10%,,風(fēng)險(xiǎn)增加15%,,風(fēng)險(xiǎn)增加21%,,風(fēng)險(xiǎn)增加18%,Fagard RH, et al. Hypertensio

9、n. 2004 Oct;44(4):459-64.,P≤0.01,IMT和動(dòng)脈硬化斑塊可提高心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)性,為觀察IMT和頸動(dòng)脈斑塊預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，研究者納入13145例受試者，隨訪了15.1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪期間共發(fā)生1812件心血管病事件。將IMT、頸動(dòng)脈斑塊和IMT聯(lián)合頸動(dòng)脈斑塊分別加入傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分中，其曲線下面積（AUC）分別為0.750、0.751、0.755（AUC越高，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度越高）。與傳統(tǒng)風(fēng)

10、險(xiǎn)模型相比，其分級(jí)指數(shù)分別為7.1、7.7、9.9,,分級(jí)指數(shù)（NRI）：7.1,將C- IMT納入傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)模型,,分級(jí)指數(shù)（NRI）：7.7,將斑塊納入傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)模型,,分級(jí)指數(shù)（NRI）：9.9,將C- IMT+斑塊納入傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)模型,Nambi V, et al. J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 13;55(15):1600-7.,薈萃分析顯示：PWV是心血管病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,為觀察PWV

11、與心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究者納入17項(xiàng)研究的15877例受試者，中位隨訪了7.7年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)年齡、性別和危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，PWV每增加1m/s，CV事件等相應(yīng)增加，PWV是CV事件強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。,Vlachopoulos C, et al. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 30;55(13):1318-27.,,,,,,CV事件,CV死亡,全因死亡,增加了14%,增加了15%,增加了1

12、5%,事件增加比例（%）,PWM每增加1m/s，事件增加比例,0,5,10,15,薈萃分析：踝臂指數(shù)（ABI）較低與全因死亡密切相關(guān),為研究ABI對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究者檢索了MEDLINE（1950-2008年）和EMBASE (1980-2008)關(guān)于ABI的研究，最終納入了480325人年。結(jié)果顯示，無(wú)論男性還是女性，較低的ABI（≤0.90）與全因死亡關(guān)系密切。,,,總計(jì),3.33（2.74,4.36）,總計(jì),2.7

13、1（2.03,3.62）,男性,女性,Ankle Brachial Index Collaboration. JAMA. 2008 Jul 9;300(2):197-208.,eGFR的下降與全因死亡和心血管死亡顯著相關(guān),為分析eGFR與全因死亡和心血管死亡之間的相關(guān)性，研究者進(jìn)行了此薈萃分析，納入21項(xiàng)相關(guān)研究。結(jié)果表明，隨著eGFR的下降，全因死亡和心血管死亡增加,1.18,1.57,3.14,全因死亡,心血管

14、死亡,Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet. 2010 Jun 12;375(9731):2073-81.,微量白蛋白尿是高血壓患者心血管死亡的危險(xiǎn)因素,ADVANCE研究入組10,640例高血壓合并2型糖尿病患者，隨訪4.3年，觀察尿白蛋白肌酐比率和腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)心血管和腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比,eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率 （ml/min

15、/1.73 m2),MAU與高血壓伴糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol.2009;20(8):1813-21.,評(píng)分從+到+ + + +,Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357,2013 ESH 指南：強(qiáng)調(diào)需盡可能篩查靶器官損害,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul

16、;34(28):2159-219.,目錄,,,高血壓的藥物治療,,4,從不同指南看治療目標(biāo)值的演變：分歧主要在高危人群,目標(biāo)血壓<160/95mmHg,目標(biāo)血壓<140/90mmHg,一般人群目標(biāo)血壓：< 140/90mmHg糖尿病或腎病高血壓人群：< 130/80mmHg,一般人群目標(biāo)血壓：<140/90mmHg高危高血壓患者：<130/80mmHg,一般人群目標(biāo)血壓：<1

17、40/90mmHg腎臟、糖尿病和穩(wěn)定性冠心?。?lt;130/80mmHg,一般人群目標(biāo)血壓：<140/90mmHg糖尿病高血壓患者：<140/85mmHg,,,,,,,2013 ESH 指南對(duì)降壓目標(biāo)值的具體規(guī)定,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,糖尿病患者：降至140mmHg與降至120mmHg，終點(diǎn)事件無(wú)顯著差異

18、,主要終點(diǎn),非致命性卒中,非致命性心梗,因心血管事件死亡,ACCORD研究納入4733例2型糖尿病患者，根據(jù)降壓目標(biāo)分為強(qiáng)化降壓組和標(biāo)準(zhǔn)降壓組。中位隨訪4.7年。主要終點(diǎn)為非致命性MI、非致命性卒中和因心血管事件死亡。結(jié)果顯示，2組終點(diǎn)事件無(wú)差異。,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-85.,心腦血管病史：血壓降至136mmHg與140

19、mmHg終點(diǎn)事件無(wú)差異,此多中心研究納入20332例卒中史患者，隨機(jī)分為替米沙坦組和安慰劑對(duì)照組，主要終點(diǎn)是卒中復(fù)發(fā)。中位隨訪2.5年。結(jié)果顯示，隨訪結(jié)束，安慰劑組血壓為140mmHg，替米沙坦組血壓為136mmHg，2組終點(diǎn)事件均無(wú)顯著差異。,替米沙坦組,分組后時(shí)間,分組后時(shí)間,安慰劑組,,替米沙坦組,安慰劑組,,,卒中復(fù)發(fā),主要心血管事件,P=0.23,P=0.11,Yusuf S, et al. N Engl J Med.

20、60;2008 Sep 18;359(12):1225-37.,腎疾病患者：更低的血壓目標(biāo)值并未帶來(lái)CV和腎臟獲益,Upadhyay A, et al. Ann Intern Med. 2011 Apr 19;154(8):541-8.,降壓目標(biāo)值的爭(zhēng)論,有關(guān)降壓治療的J形曲線問(wèn)題已經(jīng)爭(zhēng)論25年以上。J形曲線的支持者認(rèn)為，降壓治療血壓下降到一定限度再繼續(xù)降壓，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加；而反對(duì)者認(rèn)為，超過(guò)設(shè)定限度

21、，患者仍可獲益，未見風(fēng)險(xiǎn)增加。孰對(duì)孰錯(cuò)？,,,J形曲線,The lower, the better,,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,支持“越低越好”的循證證據(jù),,在合并慢性腎?。–KD）3期以上患者中，也未發(fā)現(xiàn)J形曲線,,2000,,2001,,2006,2008,,,血壓下降水平與心血管事件下降呈線性關(guān)系，即沒(méi)有J形曲線的證據(jù),P

22、ROGRESS研究：納入6 105例腦血管病史的高血壓患者，將基線血壓分為＜120 mmHg、120～139 mmHg、140～159 mmHg、≥160 mmHg 4組結(jié)論：在有腦血管病病史的高血壓患者中，降壓治療不存在J形曲線,HOT研究：納入近2萬(wàn)高血壓患者，將舒張壓分別降至目標(biāo)80 mmHg，80～85 mmHg，85～90 mmHg時(shí)，進(jìn)行近4年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血壓降至81 mmHg時(shí)，總的心血管事件、心肌梗死、腦卒中均最

23、低,,姜一農(nóng). 中國(guó)處方藥. 2010 8;:32-3.,支持“J形曲線”的循證證據(jù),在降壓治療中除了腦卒中外，對(duì)其他心血管事件確實(shí)存在J形曲線（最低值130 mmHg左右）,在高血壓高危人群，收縮壓在120～130 mmHg內(nèi)心血管事件發(fā)生率最低。,舒張壓在80～90 mmHg范圍心血管事件發(fā)生率最低。,已有缺血性心臟病患者，舒張壓與心血管事件存在J形曲線，未行血管重建術(shù)者更為突出。,IDNT研究：血壓低于120/

24、85 mm Hg時(shí)，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。,姜一農(nóng). 中國(guó)處方藥. 2010 8;:32-3.,降壓目標(biāo)值的爭(zhēng)論于臨床的啟示,對(duì)降壓治療中的J形曲線問(wèn)題，應(yīng)采取個(gè)體化原則，不能一刀切。合適的降壓速度、合適的降壓目標(biāo)、嚴(yán)格的隨診觀察等是避免過(guò)度降壓而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)的必要手段。需要有前瞻性隨機(jī)研究對(duì)此作進(jìn)一步的詮釋,姜一農(nóng). 中國(guó)處方藥. 2010 8;:32-3.,Mancia G, et al

25、. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,目錄,,,高血壓的藥物治療,,4,2013 ESH 指南：RAS抑制劑適用范圍最廣,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.,,危險(xiǎn)因素：糖尿病、高血壓、高血脂,動(dòng)脈粥樣硬化肥厚,CAD,心梗,死亡,心衰,心室增大,病理重構(gòu),,,,,,,高血壓

26、：SCOPE, VALUE, TROPHY, LIFE, CAPPP, ALLHAT糖尿?。篈BCD, REIN, AASK,ELITE I&II, Val-HeFT, CHARM, SOLVD, V-HeFT II, SAVE, ATLAS,心梗后：VALIANT,OPTIMALDM/腎?。篤AL-PREST,心梗：CONSENSUSISIS-4, GISSI-3, SMILE, SAVEAIRE, TRACE,CA

27、D：HOPE, QUIET,EUROPA, PEACE,DM/腎?。篤AL-PRESTRENAAL, IDNT, IRMAII, ARVAL,ABCD-2V,NAVIGATOR、 SILVHIA,RAS抑制劑的循證證據(jù)涉及各類人群,Matthew R. Weir, et al. The ACE Inhibitors and ARBs. 2013 ASH,大樣本薈萃分析：RAS抑制劑降低全因死亡的證據(jù)充分,HR,RAS抑制劑更好,安

28、慰劑更好,RAS抑制劑更好,安慰劑更好,HR,全因死亡HR(95%CI),心血管死亡HR(95%CI),總計(jì),,,0.95（0.91-1.00）P=0.032,0.93（0.88-0.99）P=0.018,van Vark LC, et al. Eur Heart J. 2012 Aug;33(16):2088-97.,納入158998例患者的薈萃分析顯示：RAS抑制劑降低5%全因死亡和7%心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。,RAS激

29、活,Neutel JM. J Hum Hypertens. 2004;18(9):599-606謝良地. 中華高血壓雜志. 2009;19(9):805-808,RAS抑制劑提供降壓以外的心腎保護(hù)作用,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,ACE,血管緊張素 II,AT1,AT2,直接途徑,,ACEI,,緩激肽,降解產(chǎn)物,,咳嗽、血管神經(jīng)性水腫,,,血管收縮醛固酮分泌增加,水鈉潴留交感神經(jīng)興奮血管和心肌間質(zhì)纖維化,血壓升高,血壓

30、降低,非ACE途徑,,其它AT受體,Barra S, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(2): 173-89Houston Miller N, et al. Nurs Res Pract. 2010; 2010: 101749,ACE,ARB比ACEI阻斷更完全,且不會(huì)產(chǎn)生干咳等副作用,ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,血管舒張水鈉分泌抗增殖/抑制細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞分化,,美國(guó)醫(yī)療

31、保健研究與質(zhì)量局聲明：ARB較ACEI優(yōu)勢(shì)更顯著,J Manag Care Pharm. 2011 Oct;17(8 Suppl)S1-14,,,●：證據(jù)強(qiáng)度低，●●：證據(jù)強(qiáng)度中， ●●●：證據(jù)強(qiáng)度高,LVH：厄貝沙坦治療左心室肥厚患者的研究證據(jù),厄貝沙坦及阿替洛爾治療瑞典人群中高血壓伴L(zhǎng)VH患者,Malmqbist K, et al. Am J Cardiol. 2002;90(10):1107-1012.,115名原發(fā)性高血壓伴L(zhǎng)V

32、H的患者,厄貝沙坦150mg,阿替洛爾50mg,周,-4,0,12,24,48,6,a,b,c,a 如果舒張壓≥90mmHg，兩種藥物劑量加倍b 如果舒張壓≥90mmHg，加用HCTZ 12.5-25mgc 如果舒張壓≥90mmHg，加用非洛地平5-10mg,SILVHIA研究,LVH：厄貝沙坦降低左室質(zhì)量指數(shù)優(yōu)于β阻滯劑,時(shí)間(月),左室質(zhì)量指數(shù)下降(g/m2),厄貝沙坦(n=40)阿替洛爾(n=49),治療48周后，與基

33、線相比左室質(zhì)量指數(shù)變化,,,P=0.021,,,-0-10-20-30,,,-15,-27,SILVHIA是一項(xiàng)多中心研究，共入選115名原發(fā)性高血壓伴左心室肥厚的患者，隨機(jī)接受厄貝沙坦150mg或阿替洛爾50mg治療，治療前以及治療48周后采用頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。,Malmqbist K, et al. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1107-1012.,,,0.04

34、0.030.020.010-0.01-0.02,* P=0.002 厄貝沙坦vs. 阿替洛爾,IMT：厄貝沙坦有效延緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚,厄貝沙坦,阿替洛爾,Mörtsell D, et al. J Intern Med. 2007;261(5):472-9,頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(mm),SILVHIA研究還證實(shí)厄貝沙坦可以延緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增厚。,,,,-0%-15%-30%

35、-45%,,,-38%,厄貝沙坦 300mg,(n=201),(n=195),(n=194),厄貝沙坦150mg,對(duì)照組,-24%,-2%,尿白蛋白排泄率%,微量白蛋白尿：厄貝沙坦有效降低微量白蛋白尿,,,,,,,P<0.001,IRMA-2研究共入選590例高血壓合并2型糖尿病伴持續(xù)性微量白蛋白尿患者，患者隨機(jī)接受安博維® 300mg、150mg每天一次或?qū)φ战M治療，平均隨訪時(shí)間2年。,Parving HH, et

36、 al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878,,,,,-0%-10%-20%-30%,,,-33%,-10%,(n=569) 安慰劑,尿蛋白：厄貝沙坦有效降低大量白蛋白尿優(yōu)于CCB,UAE降低比例(%),(n=567) 氨氯地平10mg,(n=579) 厄貝沙坦 300mg,-6%,IDNT研究入選1,715名高血壓合并糖尿病腎?。虻鞍?≥900

37、 mg/天）患者，患者隨機(jī)分組，分別接受安博維® 300mg、氨氯地平10mg每天一次或?qū)φ战M治療，最短隨訪時(shí)間近2年 (平均隨訪時(shí)間為2.6年)。,Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,,,,-0%-10%-20%-30%,,,-23%,-20%,P=0.02,主要終點(diǎn)事件降低比例,厄貝沙坦vs對(duì)照組 （300mg/天）,厄貝

38、沙坦vs氨氯地平 (300mg/天)（10mg/天）,P=0.006,IDNT研究同時(shí)還顯示了厄貝沙坦有效降低腎臟終點(diǎn)事件優(yōu)于氨氯地平。,*主要終點(diǎn)：血清肌酐升高達(dá)2倍、進(jìn)入腎臟病變的終末期或死亡,尿蛋白：厄貝沙坦有效降低腎臟終點(diǎn)事件優(yōu)于CCB,Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,,,房顫：厄貝沙坦對(duì)房顫患者心血管保護(hù)的研究證據(jù),①年齡≥75歲；②合并高血

39、壓并正接受治療；③既往有卒中、TIA或非CNS栓塞史；④左室射血分?jǐn)?shù)＜45%；⑤周圍血管疾?。虎弈挲g在55~74，合并需要藥物治療的糖尿病，或既往有明確的心肌梗死或冠心病史?；颊呷脒x時(shí)收縮壓≥110 mmHg 但＜160 mmHg，既往未使用ARB，并對(duì)ARB無(wú)不耐受情況。,The ACTIVE Steering Committee. Am Heart J 2006; 151:1187-93,* 卒中、心肌梗死、心血管事件和心衰住院

40、 TIA 短暫性腦缺血發(fā)作; CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng),房顫：厄貝沙坦有效降低高血壓伴房顫患者,,,,心衰住院14%（P=0.02）,卒中/TIA/非CNS栓塞13%（P=0.02）,心腦血管事件*再發(fā)11%（P=0.02）,ACTIVE I研究結(jié)果,ACTIVE I Investigators. N Engl J Med. 2011 Mar 10;364(10):928-38.,小結(jié),診室血