婦科常用激素系列介紹 雌孕激素的臨床運(yùn)用上海中醫(yī)新版

1、,婦科常用激素系列介紹（2）-----雌孕激素的臨床運(yùn)用上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,1,jgyj,,口服雌孕激素藥物的發(fā)展,,2,jgyj,口服避孕藥的發(fā)展,性激素與女人性激素與避孕關(guān)于口服避孕藥口服避孕藥的安全性口服避孕藥的發(fā)展方向與前景,3,jgyj,什么是女性激素？,女性激素，就是促進(jìn)女性生殖器官的成熟和第二性征發(fā)育并維持其正常功能的一類激素主要由卵巢分泌包括雌激素、孕激素和少量雄激素,子宮底,,,,,

2、子宮頸,子宮體,卵巢,,女性生殖系統(tǒng)解剖圖,4,jgyj,女性激素的代謝,在肝臟代謝代謝為硫酸鹽或葡萄糖醛酸鹽等結(jié)合形式經(jīng)腎臟排除,5,jgyj,雌激素的生理作用,對(duì)代謝的作用(1) 骨代謝：刺激成骨細(xì)胞的活動(dòng)，抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，加速骨的生長(zhǎng)，促進(jìn)鈣鹽沉積，并能促進(jìn)骨骺軟骨的愈合(2) 促進(jìn)肝臟合成HDL，抑制LDL合成，減少膽固醇在動(dòng)脈管壁的沉積，有利于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 (3) 水鹽代謝：使體液向組織間隙轉(zhuǎn)移，由

3、于血容量減少而引起醛固酮分泌，促進(jìn)腎小管對(duì)水和鈉的重吸收，從而導(dǎo)致水、鈉潴留,6,jgyj,孕激素是什么？,孕激素主要作用于子宮內(nèi)膜和子宮肌，適應(yīng)孕卵著床和維持妊娠由于孕酮受體含量受雌激素調(diào)節(jié)，因此孕酮的絕大部分作用都必須在雌激素作用的基礎(chǔ)上才能發(fā)揮,7,jgyj,雌激素的其他作用,雌激素對(duì)皮膚—更有彈性雌激素與骨骼--促進(jìn)鈣鹽沉積,8,jgyj,對(duì)雌激素存在的誤解,通常雌激素被認(rèn)為可引起肥胖，癌癥，長(zhǎng)斑等等副作用,9,jgyj

4、,醫(yī)生需要用雌激素的兩大類情況,補(bǔ)充雌激素：為了來月經(jīng)為了乳房發(fā)育為了預(yù)防骨質(zhì)疏松為了保持皮膚彈性,應(yīng)用雌孕激素：為了避孕為了治療疾病子宮性閉經(jīng)（宮腔粘連所致）不育：子宮內(nèi)膜薄影響胚胎著床功能性子宮出血,10,jgyj,口服避孕藥的發(fā)展,性激素與女人性激素與避孕關(guān)于口服避孕藥口服避孕藥的安全性口服避孕藥的發(fā)展方向與前景,11,jgyj,女人具備什么條件才能懷孕？,12,jgyj,女人需要具備的條件,第一條件,

5、卵子,第二條件,第三 條 件,子宮與子宮內(nèi)膜,輸卵管,第 四 條 件,宮頸,13,jgyj,牛郎與織女－相會(huì)何其易？何其難,,,,,排卵抑制,內(nèi)膜改變,宮頸粘液改變,卵管功能改變,,,,,復(fù)方口服避孕藥,復(fù)方口服避孕藥、絕育,復(fù)方口服避孕藥、避孕套,復(fù)方口服避孕藥、緊急避孕藥、宮內(nèi)節(jié)育器,14,jgyj,復(fù)方口服避孕藥避孕機(jī)理,下丘腦-垂體-卵巢軸 (GnRH-FSH+LH-卵泡法語、生長(zhǎng)、成熟、排卵）,孕激素,雌激素,,,

6、宮頸粘液(生物屏障）,子宮內(nèi)膜（影響內(nèi)膜，干擾受精卵著床、發(fā)育）,輸卵管（干擾受精卵著床）,,,,,,,,15,jgyj,常規(guī)避孕方法比較,比爾指數(shù)是指每百名女性使用該方法一年，避孕失敗的例數(shù)。比爾指數(shù)越小，則說明此種避孕方法效果越好。如采用安全期法的比爾指數(shù)為3，即指在100名女性采取安全性法避孕一年，將會(huì)有14~47例女性懷孕。如上表所示：復(fù)方口服避孕藥的避孕失敗率最低。,16,jgyj,口服避孕藥的發(fā)展,性激素與女人性激素與

7、避孕關(guān)于口服避孕藥口服避孕藥的安全性口服避孕藥的發(fā)展方向與前景,17,jgyj,復(fù)方口服避孕藥避孕機(jī)理,下丘腦-垂體-卵巢軸 (GnRH-FSH+LH-卵泡法語、生長(zhǎng)、成熟、排卵）,孕激素,雌激素,,,宮頸粘液(生物屏障）,子宮內(nèi)膜（影響內(nèi)膜，干擾受精卵著床、發(fā)育）,輸卵管（干擾受精卵著床）,,,,,,,,18,jgyj,第一種口服避孕藥,1960 年6月，第一個(gè)復(fù)方口服避孕藥經(jīng)美國食品與藥物管理局(FDA ) 批準(zhǔn)在美國

8、上市, 其商品名為Enovid-10, 含異炔諾酮9. 85 mg,炔雌醇甲醚150 μg。由于其避孕效果近100% , 很快在世界范圍得到普遍采用。1961年，德國先靈公司在澳大利亞和德國推出了Anovlar，是歐洲市場(chǎng)上第一個(gè)口服避孕藥。,Enovid-10,Anovlar,翁梨駒, 吳尚純.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志. 2001; 17(6): 315-316.,19,jgyj,發(fā)達(dá)國家各種避孕方式所占比例,United Nations

9、Department of Economic and Social Affairs Population Division: World contraceptive Use 2003,,20,jgyj,中國OC的使用現(xiàn)狀,我國已婚育齡人群口服避孕藥現(xiàn)用率，既低于全球發(fā)達(dá)地區(qū)，也低于其他發(fā)展中國家和地區(qū),劉云嶸，中國計(jì)劃生育學(xué)雜志. 2004; 8: 454-6,,,,,,,,中國,1.83%,0,4,8,12,16,20,,,,17.

10、3%,5.9%,OC現(xiàn)用率(%),全球發(fā)達(dá)國家,全球發(fā)展中國家,,21,jgyj,目前OC的使用狀況,,,,,,,,絕育術(shù),19.0%,0,4,8,12,16,20,,,,13.0%,8.0%,全球婦女比例(%),宮內(nèi)節(jié)育器,口服避孕藥,,據(jù)估計(jì)，目前口服避孕藥列全球所有已婚婦女目前使用的計(jì)劃生育方法第三位。這些百分?jǐn)?shù)很大程度上受到世界上兩個(gè)人口大國，中國和印度的影響，這兩個(gè)國家服用口服避孕藥的婦女人數(shù)的比例很少,許俠. 中國計(jì)劃生

11、育學(xué)雜志. 2001; 4: 253-254,22,jgyj,口服避孕藥使用低的原因,相關(guān)的宣傳渠道及生殖健康教育知識(shí)的缺乏消費(fèi)者缺乏對(duì)口服避孕藥正確的認(rèn)識(shí)—作用、安全性,23,jgyj,口服避孕藥的發(fā)展,性激素與女人性激素與避孕關(guān)于口服避孕藥口服避孕藥的安全性口服避孕藥的發(fā)展方向與前景,24,jgyj,口服避孕藥的常見誤區(qū),腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加？導(dǎo)致胎兒畸形？降低女性生育能力？導(dǎo)致肥胖？,25,jgyj,腫瘤發(fā)生相關(guān)的益處,

12、卵巢癌下降>80%Cancer and Steroid Hormone Study, N EngI J Med 1987子宮內(nèi)膜癌下降50%WHO Collaborative Study, Int J Epidemiol 1988直腸癌下降20-50%Fernandez et al. Br J Cancer 2001絨毛膜癌下降100%,26,jgyj,使用COC女性與從未使用的女性比較，乳腺癌的相對(duì)

13、危險(xiǎn)度為1.24(1.15-1.33)1，而乳腺癌的其他因素如老年、在發(fā)展中國家居住、初潮年齡40歲和過量飲酒的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為：>10、5、3和32。與這些因素比較，使用COC發(fā)生乳腺癌的可能性極低。,不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(1),,,,正在服用停用后1-4年停用后5-9年停用后10年以上,相對(duì)危險(xiǎn)度（95%置信區(qū)間）,1.24（1.15-1.33）1.16（1.08-1.23）1.07（1.02-1.13）1.01（0.

14、96-1.05）,類別,口服避孕藥,其他因素,老年在發(fā)展中國家居住初潮年齡40歲和過量飲酒,10533,1. Philip Hannaford. British Medical Bulletin 2000；56 (3) ：749-7602. Scott A. et al. Human Reproduction Update;2004;10(5):449-452,27,jgyj,不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(2),Marchbanks分

15、析了35-64歲的乳腺癌患者4575例，以及4682例對(duì)照女性后得出結(jié)論：如未使用過OC女性患乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為1，則近期服用OC的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.0(95％CI：0.8～1.3)，曾經(jīng)服用OC者相對(duì)危險(xiǎn)度為0.9(95％CI：0.8-1.0)。,,,,1032349720032897821200848426234,病例人數(shù),未用過使用過正在使用以前使用使用時(shí)間 15年,優(yōu)勢(shì)比,對(duì)照人數(shù),980

16、365817234818221280882466202,1.00.9（0.8-1.0）1.0（0.8-1.3）0.9（0.8-1.0）0.9（0.8-1.1）0.9（0.8-1.0）0.9（0.8-1.0）0.9（0.7-1.0）1.0（0.8-1.3）,類別,Marchbanks PA. et al. N Engl J Med 2002;346:2025-32.,28,jgyj,口服避孕藥的常見誤區(qū)

17、,腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加？導(dǎo)致胎兒畸形？降低女性生育能力？導(dǎo)致肥胖？,29,jgyj,不增加新生兒畸形危險(xiǎn),育齡婦女停止使用任何一種避孕措施懷孕，最終新生兒畸形的發(fā)生率均無顯著差異。與其他避孕措施比較，口服避孕藥并不會(huì)引起新生兒畸形的增加。,Harlap S. et al. Int J Fertil. 1985;30(2):39-47,30,jgyj,口服避孕藥的常見誤區(qū),腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加？導(dǎo)致胎兒畸形？降低女性生育能力？導(dǎo)致肥胖？,31

18、,jgyj,停用優(yōu)思明®后生育力的恢復(fù),,32,jgyj,停用優(yōu)思明®后生育力的恢復(fù)歐洲主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究結(jié)果Maureen Cronin MD PhD;1 Sabine Möhner PhD;2 Do Minh Thai;2 Carolyn Westhoff MD3 1 拜耳先靈; 2 ZEG – 德國柏林流行病學(xué)和健康研究中心; 3 美國紐約哥倫比亞大學(xué),,33,jgyj,研究方法,前瞻性調(diào)查受孕時(shí)間

19、 在歐洲主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究(EURAS)中對(duì)口服避孕藥使用者的研究EURAS是一項(xiàng)在歐洲開展的針對(duì) 60,000名OC新使用者的對(duì)照、前瞻性隊(duì)列研究研究期間停用OC發(fā)生妊娠者共入選59,510名受試者 2,064 (3.5%)名停用OC后妊娠婦女停用OC后至少隨訪2年 制定全面的隨訪程序以確保失訪率降低 (<2.5%),34,jgyj,EURAS & DUNSON1年后:79.4% (95% CI: 7

20、7.6-81.1)2年后:88.3% (95% CI: 86.8-89.6),Source: Dunson. Age and Infertility. Obstet Gynecol 2004.,性生活頻率：每周2次性生活頻率：每周1次,結(jié)果: 受孕時(shí)間停用OC者和未使用OC者,,受孕時(shí)間：所有隊(duì)列,停用OC 后周期,35,jgyj,結(jié)論:,該研究證實(shí)停用OC者受孕率與未使用OC者相當(dāng) 停用優(yōu)思明®者受孕的時(shí)間中位數(shù)

21、為3個(gè)周期 過去使用OC的持續(xù)時(shí)間不會(huì)對(duì)于停用OC者的受孕率產(chǎn)生很大影響,36,jgyj,目前仍存在的問題,許多患者過早終止口服避孕藥30-50% 在1年內(nèi)終止使用大多數(shù)在6個(gè)月內(nèi)終止 (尤其是頭2個(gè)月內(nèi)）50%的青少年在3個(gè)月內(nèi)終止新使用者的終止情況發(fā)生更頻繁,Rosenberg MJ et al. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3 Pt 1):577-82.,37,jgyj,終止使用口服避孕藥的

22、原因,副反應(yīng): 46%無避孕需求: 23%其他: 17%與使用方法相關(guān): 14%,Rosenberg MJ et al. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:577-582.,38,jgyj,耐受性差可導(dǎo)致避孕終止,耐受性差是婦女終止使用口服避孕藥的最常見原因1與終止使用相關(guān)的常見耐受性因素包括：,1. Skouby 2004; 2. Rosenberg and Waugh 1998,39,jgyj,口服

23、避孕藥的發(fā)展,性激素與女人性激素與避孕關(guān)于口服避孕藥口服避孕藥的非避孕效益口服避孕藥的發(fā)展方向與前景,40,jgyj,Added Benefits,Safety,,1960,2006,,,額外收益,體重經(jīng)前期緊張綜合癥青春痘,,口服避孕藥的發(fā)展:有效，安全，收益,41,jgyj,口服避孕藥的發(fā)展,雌激素 +孕激素,,降低劑量，增加安全性,,42,jgyj,口服避孕藥的發(fā)展,雌激素 +孕激素,,降低劑量，增加安

24、全性,研發(fā)新的結(jié)構(gòu)式，以降低副作用，增加避孕外的收益,,43,jgyj,OC中孕激素的發(fā)展,,第一代的孕激素：炔諾酮 甲地孕酮第二代的孕激素：左旋18甲基炔諾酮 左炔諾孕酮LNG第三代的孕激素：孕二烯酮 去氧孕烯等,,目前為止仍未解決的問題:目前藥物含有雌激素的鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)導(dǎo)致水潴留等相關(guān)癥狀，是導(dǎo)致女性體重增加及其他相關(guān)副作用的重要

25、原因，目前上市的產(chǎn)品均無抗鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)。,,44,jgyj,新型孕激素屈螺酮(DRSP)， 比其他目前上市藥物所含的任何合成孕激素比，更接近天然孕激素:抗鹽皮質(zhì)激素 = 抵消水潴留=體重控制、PMS抗雄激素效應(yīng) = 皮膚更美,最接近天然孕酮的孕激素--屈螺酮,45,jgyj,各種孕激素藥理學(xué)特性比較,孕激素 雄激素 抗雄激素 抗鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 活性活性活性活性 活性孕激素+

26、-(+)+-屈螺酮+-++-醋酸環(huán)丙孕酮+-+-(+)地諾孕酮+-+--去氧孕烯+(+)---(3-酮基地索高諾酮的活性代謝物)孕二烯酮+(+)-(+)-左炔諾孕酮+(+)---(+) 治療劑量可以忽略不計(jì) - 無作用 + 明顯作用,,,,,,,,,Foldert et al. Eur J Co

27、ntracept Reprod Health Care 2000; 5: 124-34,46,jgyj,除孕激素作用之外的重要特性,抗鹽皮質(zhì)激素作用抗雄激素作用,47,jgyj,水潴留相關(guān)不良反應(yīng),,,,,乳房脹痛,腹脹,下肢水腫,手指/手浮腫,體重增加,,48,jgyj,抗鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)對(duì)體重的影響 (與基線期比較）,Boschitsch et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 200

28、0;5:34–40,®,,49,jgyj,屈螺酮對(duì)經(jīng)前期癥狀的作用,對(duì)月經(jīng)相關(guān)癥狀具有積極作用，尤其是水潴留的對(duì)抗，并可降低食欲可減少經(jīng)前期癥狀，改善健康相關(guān)生活質(zhì)量和身心愉悅感,Sangthawan M et al. Contraception 2005;71:1-7.Borenstein J et al. J Reprod Med 2003;48:79-85.Apter D et al. Eur J Contrace

29、pt Reprod Health Care 2003;8:37-51.Parsey KS et al. Contraception 2000;61:105-11.Freeman E et al. J Womens Health Gend Based Med 2001;10:561-9.,50,jgyj,注意力不集中 消極情緒 水潴留 食欲增加,Mean score

30、,基線期Cycle 6,86420,Adapted from Parsey KS et al. Contraception 2000;61:105-11.,優(yōu)思明對(duì)經(jīng)前期癥狀的影響(經(jīng)期不適量表評(píng)分的改變),n=300,*p<0.001,*,*,*,51,jgyj,優(yōu)思明抗雄激素效應(yīng)對(duì)痤瘡和皮脂產(chǎn)生的影響,,皮脂產(chǎn)生,van Vloten WA et al. Cutis 2002;69:2-15.,p=0.0006 （

31、非劣性比較）,痤瘡,0-10-20-30-40-50-60-70,自基線總體痤瘡減少中值 (%),屈螺酮/炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮/炔雌醇,0 1 3 6 9,0-5-10-15-20-25-30-35-40-45,屈螺酮/炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮/炔雌醇,自基線皮脂產(chǎn)生減少中值

32、(%),Cycle,0 1 3 6 9,Cycle,52,jgyj,新的口服避孕藥將帶給女性什么?,非常可靠的避孕效果極佳的周期控制極好的耐受性控制體重改善經(jīng)前期癥狀對(duì)皮膚和毛發(fā)的有益作用,53,jgyj,避孕藥有很多不為人知的好處,控制月經(jīng)周期治療功能性子宮出血流產(chǎn)后內(nèi)膜恢復(fù)治療痛經(jīng),54,jgyj,謝謝！,55,jgyj