copd合并肺曲霉菌病

1、COPD合并肺曲霉菌病的診治,仁濟醫(yī)院呼吸科,真菌的分類,治病性條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌,真菌的分類,根據(jù)生物學性狀，分為：單細胞真菌酵母菌：菌落與一般細菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌多細胞真菌由菌絲和孢子組成，即一般稱為絲狀真菌(fila

2、mentous fungus)或霉菌(mold)（煙曲霉）雙相菌：酵母型(37℃)或絲狀型(25℃)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌,,,霉菌：條件致病菌、多細胞絲狀真菌,宿主與曲霉相互作用,黏膜屏障與纖毛運動：防止真菌在氣管支氣管浸潤，并破壞肺組織巨噬細胞和中性粒細胞破壞無性孢子殺滅菌絲和芽孢,曲霉與宿主相互作用模式,IA:侵襲性曲霉菌病 ABPA：過敏性支氣管肺曲霉菌病,侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）的危險因素,粒缺非

3、粒缺 COPD 激素使用 晚期肝病 慢性腎衰透析治療,COPD合并IPA的危險因素,激素：長時間（> 3周）、大劑量（20mg）、ICS？流感、CMV感染長期吸煙應用廣譜抗生素營養(yǎng)不良。。。。。,,,激素抑制巨噬細胞的吞噬,IPA高發(fā)于COPD患者疾病的終末期,COPD合并IPA的原因,有限的通氣功能減少真菌孢子的清除激素抑制巨噬細胞的吞噬,COPD合并IPA的流行病學,

4、發(fā)病率:不詳曲霉菌導致死亡的患者中COPD占1.3%COPD合并IPA的死亡率72%-95%,COPD合并IPA的發(fā)病逐年上升,COPDCOPD合并IPACOPD合并曲霉菌定置COPD合并IPA發(fā)病趨勢COPD合并曲霉菌定置發(fā)病趨勢,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877,COPD合并IPA生存率降低,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(

5、10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x),COPD合并IPA的存活率,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x),COPD合并IPA的臨床表現(xiàn),非特異性耐藥菌肺炎呼吸困難、氣急加重體溫超過38°C氣道分泌物增加持續(xù)的支氣管痙攣，激素加量無效,,胸痛、咯血少見從癥狀至診斷：8.5天,影像學

6、改變,滲出影和結節(jié)影是最常見的影像學改變空氣征和暈輪征少見,COPD合并IPA的影像學改變,CT影像學改變,氣管鏡,氣管支氣管炎表現(xiàn)潰瘍結節(jié)偽膜斑塊,PMATB鏡下表現(xiàn),微生物學和組織病理學檢查,1. 合格的深部咳痰標本培養(yǎng)連續(xù)2次分離到霉菌。2. 氣管內(nèi)吸引物、支氣管肺泡灌洗液(BALF)或胸液分離到霉菌。3. BALF 和(或) 血液G-test或曲霉半乳甘露聚糖抗原(galactomannan, GM)連續(xù)2次陽性。

7、4. 肺組織標本病理學檢查在肉芽腫病變中見粗細較均勻、呈45°分叉、放射狀分布的典型霉菌菌絲和(或)組織研碎培養(yǎng)分離到霉菌。,鏡下曲霉菌（病理片）,鏡下曲霉菌（痰涂片）,Molecular marker,GGMPCR,G-Test(1,3-β-D葡聚糖),1,3-β-D葡聚糖(1,3-β-D-glucan)存在于大部分真菌，除外隱球菌和接合菌是真菌細胞壁的成分缺乏特異性，假陽性率高受多因素影響,,β-D-葡聚糖測

8、試，呼吸樣本不優(yōu)于血液樣本假陽性：細菌感染也會升高含葡聚糖的紗布,,靜脈輸注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；　鏈球菌血癥；　操作者處理標本時存在污染；　使用多糖類抗癌藥物；　放化療造成的粘膜損傷導致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌經(jīng)胃腸道進入血液；服用多粘菌素也可引起假陽性。,GM-Test(半乳甘露聚糖),半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）GM大部分存在于曲霉，是曲霉生長過程中釋放的細胞壁多糖成分，還

9、存在于青霉 GM抗原檢測（ELISA法）的陽性敏感預計值為1ng/mL可在臨床征象出現(xiàn)之前提示診斷抗原血癥在發(fā)熱、胸片陽性、HRCT陽性和首次痰培養(yǎng)陽性之前出現(xiàn)，中位時間分別為3.5天、8天、6天和9天每周至少需進行兩次檢測然而，其他研究并不支持這一結論甚至有作者報道其敏感度低達29.4%抗原血癥超過基線值的升高幅度與單一測定值超過臨界值的幅度相比，可能更有意義青霉菌：哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉維酸的患者可出現(xiàn)假

10、陽性結果,,水溶性BALF特異性95%，cutoff 1.5 in 確診和臨床診斷中,,半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；新生兒和兒童（雙歧桿菌定植、食用乳制品）；血液透析；自身免疫性肝炎等；食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。,BALF中GM檢測優(yōu)于血清,Wouter Meersseman, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,

11、IPFI的分級診斷,,,COPD合并IPA的診斷,P.Bulpa,et al. Eur Respir J 2007;30:782-800,肺曲霉菌病的分型,支氣管肺曲霉菌病,寄生性曲霉菌?。悍吻咕蜻^敏性支氣管肺曲霉菌病：ABPA侵襲性肺曲霉菌?。喊肭忠u性（慢性壞死性肺曲霉菌病、慢性壞死性支氣管炎）、侵襲性（IPA：氣道侵襲性和血管侵襲性）肺曲霉重疊綜合征：,治 療,曲霉菌球ABPAIPA,COPD合并IPA的治療,一般

12、治療：激素減量抗真菌治療,抗真菌治療的藥物種類,細胞膜多烯類,細胞壁合成棘白菌素類（頂端和分支接合處細胞，僅抑菌）,麥角固醇合成唑類,核酸合成5-氟胞嘧啶,卡泊芬凈對曲霉菌的作用機制,在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學者2研究證實，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結構的頂端細胞和分支接合處細胞，而菌絲結構中其它細胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機制可降低菌絲對血管的侵襲性，但不

13、能降低真菌總負荷1,Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,藥物特點,兩性霉素：腎毒性,對土曲霉無效唑類：伊曲康唑 環(huán)糊精,,IDSA推薦: Voriconazole Amphotericin

14、B FDA初始治療,COPD合并IPA?,侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯?Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,伏立康唑組兩性霉素B組P =0.02*,研究的天數(shù),71%,58%,生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,伏立康唑治療COPD合并IPA提高生存率,Guinea J, et al. Clin Microb

15、iol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,療效判斷,影像GM實驗癥狀,療 程,對于非中性粒細胞減少的IA患者，至少需治療12周?？赏ㄟ^CT隨訪了解病變情況同時結合免疫抑制/缺陷情況來決定療程長短。,,當IA合并腎功能衰竭時，需慎用伏立康唑(環(huán)糊精)和兩性霉素B；而合并肝功能衰竭時，需慎用伏立康唑。,治療,早期積極治療極為重要Amphotericin B 1.0–1.5 mg/kg/day.Ampho

16、cil (Amphotec) 3–4 mg/kg/day → 6 mg/kg/dayItraconazole 400–600 mg/day(2 days)→ 200 mg/dayCaspofungin 70 mg (1 day)→50 mg qdVoriconazole 6 mg/kg IV b.i.d. (day 1) 4 mg/kg b.i.d. until patient stabilizes then 200