外顯率有什么作用

1、癌癥中基因環(huán)境的相互作用,Paolo VineisTorino大學(xué) ISI基金會(huì)意大利 TorinoEmail地址:paolo.vineis@unito.it翻譯:陳迪校對(duì) 徐嘉瑩,基因決定論的局限,人類和老鼠有相同估計(jì)數(shù)目的表達(dá)基因.人類和黑猩猩共享98%的基因組.DNA的序列信息是不夠用來決定基因是如何相互作用以產(chǎn)生一個(gè)生物有機(jī)體的.,僅在少數(shù)情況下,基因通路與有機(jī)體的功能是完全特定的,如單基因疾病(鐮刀型貧血癥,

2、muscle distrophy).此時(shí),細(xì)胞沒有其他的代償途徑,而環(huán)境的干擾為零---“一個(gè)突變基因--一種疾病模式”.,Strohman:”細(xì)胞更像是一個(gè)完整的 適應(yīng)性系統(tǒng),而非一個(gè)提供基因機(jī)械工作的工廠.”,一些數(shù)據(jù),女性一生中患乳腺癌的幾率是12.6%,男性一生中患前列腺癌的幾率是15.9%,兩性患結(jié)腸癌的幾率是5.6%.BRCA1與BRCA2引起乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)是5-10.LOC1錯(cuò)配修復(fù)基因型引起結(jié)腸癌的相對(duì)危

3、險(xiǎn)度(RR)是9.3.與代謝多型有關(guān)基因的突變引起一些癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)小于2.,大約0.25%的女性攜帶易得病的BRCA1或BRCA2突變型,0.1%的人攜帶易得病的錯(cuò)配修復(fù)LOC1突變型.這些基因型只能解釋少于5%的乳腺癌或結(jié)腸癌.20%的人攜帶阿樸脂蛋白E4的 等位基因,患Alzheimer氏病的RR 大約為2;而這個(gè)基因解釋了16.7% 的Alzheimer氏病.,多少癌癥可以歸咎于基因誘因呢?,

4、Lichenstein et al,N Engl J Med 343:78-85,2000斯堪的納維亞國(guó)家研究了 44,788對(duì)雙胞胎.數(shù)值:前列腺42%(95% CI 29-55)結(jié)腸直腸35%(10-48)乳腺27%(4-54)R .Hoover的評(píng)論:Gene-environment Interactions Are Not Accounte

5、d For (這些有可能是過高的 估計(jì)),注意不同的危險(xiǎn)度測(cè)量方式,絕對(duì)危險(xiǎn)度,如,一生中累加的危險(xiǎn)(BRCA1變異攜帶者有50-70%的幾率得乳腺癌).相對(duì)危險(xiǎn)度(外顯率)=5-10倍ARe=攜帶者患病比率=BRCA1攜帶者中有80%患乳腺癌.ARp=人群患病比率=5-10%的乳腺癌歸因于BRCA1突變.,當(dāng)我們估計(jì)“篩選”的有效性時(shí),必須考慮:,(A)可預(yù)言性,依賴于該突變的普遍性(B

6、)基因外顯率(NNT)(C)最重要的是 治療或預(yù)防措施 的可獲得性.,舉例: 變異 有 無檢測(cè)陽性 15 10陰性 5

7、 115普遍性=20/145=13.8%敏感性=15/20=0.75特異性=115/125=0.92陽性可預(yù)測(cè)值=15/25=0.60即 100個(gè)陽性結(jié)果中有60個(gè)攜帶 該突變基因,,舉例: 變異 有 無檢測(cè)陽性

8、 15 1000陰性 5 11500普遍性=20/12520=0.16%敏感性=15/20=0.75特異性=115/125=0.92陽性可預(yù)測(cè)值=15/25=0.015即 1015個(gè)陽性結(jié)果中只有15個(gè)攜 帶該突變基因,外顯率有什么作用?,假如我們有一個(gè)有效的預(yù)防措施可以降低58%患此病的幾率.假設(shè)一個(gè)低外顯率

9、的變異患病幾率是1.4%,而一個(gè)高外顯率的是37%. (分別是代謝多型基因和BRCA1 的理想數(shù)據(jù)),我們用計(jì)算機(jī)處理這些需要被處理的數(shù)據(jù)(篩選),即:需要通過篩選來預(yù)防某一種癌癥的突變攜帶者的數(shù)目.NNT(S)取決于外顯率和預(yù)防措施的有效性.,在58%的成功率和37%的得病率的情況下,病例數(shù)下降了22%. 0.22的倒數(shù)約為4.5在1.4%的得病率和58%的成功率的情況下,病例數(shù)下降了0.00

10、8,它的倒數(shù)是1/0.008=125即:在第一種情況下我們需要處理4.5個(gè)對(duì)象,第二種則需要125個(gè)(NNT),現(xiàn)在我們可以將NNT與流行性相結(jié)合來獲得NNS,案例1如果我們?cè)诖蟊娭泻Y選一個(gè)低外顯率的基因(NNT=125,流行性=13.8%,PPV=60%),為了預(yù)防癌癥我們需要將NNT乘以流行性的倒數(shù).125*(1/0.138)=906個(gè)體(不考慮個(gè) 體敏感性與特異性),案例2如果我們?cè)诖蟊娭泻Y選一個(gè)罕見的,高外顯率的

11、基因(NNT=4.5,流行性=0.16%,PPV=1.5%),為了預(yù)防癌癥我們需要將NNT乘以流行性的倒數(shù).4.5*(1/0.0016)=2813個(gè)體(不考慮 個(gè)體敏感性與特異性),案例3如果我們?cè)诩易逯泻Y選一個(gè)罕見的,高外顯率的基因(NNT=4.5,家族中的流行性=0.5),為了預(yù)防癌癥我們需要將NNT乘以流行性的倒數(shù).4.5*(1/0.50)=90個(gè)體(不考慮個(gè) 體敏感性與特異性),在篩選大眾中 低外顯率基因

12、(吸煙者的GSTM1),高外顯率基因(BRCA1)或家族的情況下,計(jì)算數(shù)字需要篩選. (摘自Vineis et al,The Lancet,357:709-712,2001) 肺癌 乳腺癌 暴露在PAH的 工人 BRCA1

13、 BRCA1 GSTM1無效 GSTM1野生 大眾 家族RR 1.34(1.21-1.48) 1.0(a) 5 10累計(jì)危險(xiǎn)13% 10% 40% (b) 8

14、0%危險(xiǎn)下降50% 50%(c) 50%(它莫西芬 50% 或 Raloxifene )(d)干涉后的累計(jì)危險(xiǎn) 6.5% 5% 20%

15、 40%絕對(duì)危險(xiǎn)下降6.5% 5% 20% 40%,肺癌 乳腺癌 BRCA1 BRCA1

16、 GSTM1無效 GSTM1野生 大眾 家族 變異攜帶者 中的NNS 15 20 5 2.5 流行性 50% 50% 0.2%(e) 50%整個(gè)目標(biāo)人群的NNS 30

17、 40 2500 5職業(yè)暴露的NNS 35,舉例說明“一次暴露-多種疾病,一種疾病-許多低外顯率基因”的原則 暴露 引起百分比吸煙 肺癌 90%

18、 膀胱癌 男性70% 女性30% 咽喉癌 90% CHD

19、 12.5% 慢性支氣管炎 80%職業(yè)的 肺癌 4-20%(a)暴露于PAH 膀胱癌 1-10% (a)(a)取決于地區(qū),疾病 低外顯率基因

20、 讓步比(a)肺癌CYP1A1 MspI (亞洲人) 1.73 CYP1A1 MspI (高加索人) 1.04 CYP1A1 Exon7(亞洲人) 2.25

21、 CYP1A1 Exon7(高加索人) 1.30 CYP2D6 1.26 GSTM1 1.34膀胱癌 NAT-2 慢性

22、 1.37 GSTM1 1.57 結(jié)腸癌 NAT-2 急性 1.19 (a) 數(shù)據(jù)分析摘自 Vineis et al,IARC Scie.Publ. No.14