糖皮質激素-上海威視醫(yī)療設備有限公司

1、糖皮質激素,胡天圣 北京協(xié)和醫(yī)院眼科,利劍雙刃既能殺敵亦可傷己 -- 莎士比亞--,糖皮質激素(GCC),★ 生物合成與分泌 ★ 循環(huán)內皮質醇★ 調控 ★ 對代謝的影響,GCC:生物合成,★ 合成部位：腎上腺皮質? 束狀帶細胞? 網(wǎng)狀帶細胞★ 激素：皮質醇 ?? 皮質酮,GCC:分泌,★皮質醇(氫化可的松):成人分泌15-20mg/d) ? 90%: 與

2、?2 球蛋白結合: 無生物活性 ? 10%: 皮質醇 + 清蛋白 皮質醇清蛋白復合物(貯槽) ? 游離皮質醇 生物效應 ? 外源性糖皮質激素(藥物):游離皮質醇為35%,,,,皮質醇分泌調控,★ 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA axis)★ 負反饋效應,HPA :興奮,應激 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質 *CRH↑ ACTH↑

3、 皮質醇↑* CRH:促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放激素,,,,,,,,HPA抑制: 負反饋效應,★ 決定因素：血漿皮質醇水平 CRH↓ 皮質醇↑ ACTH↓ 皮質醇↓★ 生理性：自發(fā)性節(jié)律 ? 清晨最高 ? 逐漸下降 ? 午夜最低,,,,,外源性糖皮質激素的抑制效應,★

4、 抑制效應 ? 上午: 輕 ? 下午: 較重 ? 午夜: 十分顯著 ★ 地塞米松：0.5mg, 口服 檢測次日8:00血漿皮質醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)] 服藥時間 血漿皮質醇(µg/dl) 抑制率(%) 8:00 11.2 24

5、 16:00 5.6 65 24:00 0.9 94,,,,HPA抑制后恢復,★恢復順序 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質 CRH↑

6、 ACTH↑ 皮質醇↑★恢復時間? 5 — 9 月? 甚至長達數(shù)年? 應用ACTH不能縮短恢復時間,,,,,,糖皮質激素與代謝,★ 蛋白及脂肪? 合成↓ ? 降解↑★ 碳水化合物? 糖元異生 (肝臟)? 擷抗胰島素→葡萄糖利用↓→血糖↑★ 鈉潴留：皮質醇 ? 強地松 ? 地塞米松 ∴代謝紊亂: 周身并發(fā)癥病理生理基礎,糖皮質激素的生物效應:作用機理,GCC(

7、細胞外) GCC(胞漿內) + R(胞漿內) GCC-R 合成特異蛋白 mRNA DNA GCC-R(細胞核內) 生物效

8、應,,,,,轉錄,翻譯,,,,生物效應,糖皮質激素的抗炎效應,★白細胞循環(huán)內動態(tài)變化★炎性細胞功能改變 ★可溶性介質修飾,GCC對循環(huán)內白細胞動態(tài)變化:數(shù)量,★ 中性粒細胞↑? 從骨髓釋放加速? 循環(huán)內中性粒細胞半衰期延長? 抑制中性粒細胞移行至循環(huán)外 中性粒細胞↑為正常反應 ∴不必加用抗生素★ 減少? 嗜伊紅白細胞↓? 嗜堿白細胞↓? 單核細胞↓? 淋巴細胞↓：聚集于胸腺導管及

9、脾臟,循環(huán)內白細胞動態(tài)變化,★ 時間? 4 – 6小時最顯著? 24小時恢復正?！?效應 抑制白細胞移行循環(huán)外 炎性細胞浸潤 (減少中性粒細胞及CD4+淋巴細胞浸潤),,,特點,GCC:白細胞功能改變(1),★ 中性粒細胞 大劑量 抑制溶酶體蛋白水解酶釋放 組織損傷↓★ 單核細胞: 表面受體表達★ 嗜伊紅白細胞：趨化效應

10、,,,,,,,,GCC:白細胞功能改變(2),淋巴細胞★ T淋巴細胞 ? 皮膚延緩超敏感性↓ ? 對其他淋巴細胞影響 ?激活↓ ? 增殖↓ 分化↓★ B淋巴細胞 抑制→激活及增殖↓→ 免疫球蛋白↓,GCC:對可溶性介質修飾,★ 抑制炎性介質產(chǎn)生 ? 前列腺素 ? 組織氨 ? 白三烯★ 抑制炎性細胞因子產(chǎn)生 ? IL-1 ?IL-2 ? 干擾素-γ ? 腫瘤壞死因子-α

11、 ★ 補體：影響小,,,,,,,,糖皮質激素抗炎主要機理,抑制白細胞移行循環(huán)外抑制白細胞聚集炎癥組織（減少組織炎性細胞浸潤）,,藥用糖皮質激素比較,品 種 等效劑量(mg) 鈉潴留 HPA抑制(h)氫化可地松 20 + + 6 – 12潑尼松 5 + 12 – 36地塞米松

12、 0.75 – 48 – 72潑尼松(無生物活性) 潑尼松龍(生物活性),,,,肝臟轉化,,?,?,?,肝功能不正常：應直接服強地松龍,潑尼松(無生物活性） 潑尼松龍(有生物活性),,,肝臟轉化,,潑尼松,潑尼松龍,無生物活性,有生物活性,,肝臟轉化,,,,,,,,,OH,糖皮質激素選擇,潑尼松優(yōu)于地塞米松★ 地塞米松:

13、 對HPA抑制長達48 – 72小時★ 地塞米松對代謝影響大 易發(fā)生并發(fā)癥,,,給藥方式,★ 盡量不用靜脈點滴★ 頓服優(yōu)于分次口服? 頓服：與內生皮質醇同步衰減 對HPA抑小? 分次口服：對HPA抑制大 Myles:強地松治療18例病人*正常值: 11.2-17µg/dl 服藥方式 效 療 血漿皮質醇*(µg/dl) 抑制率(%) 單次口服 相似 1

14、1.6 ± 6.4 32 分次口服 相似 3.0 ± 4.8 82,,,,,隔日口服,★隔日口服有效? 鞏固療效? 對HPA幾無抑制 Akerman: 潑尼松, 70mg, qod, > 7 個月 血漿皮質醇 (µg/dl) 對照 16.6 ± 2.0 病人 15.1 ± 1.

15、4 (New Eng J Med 1968;278:405),,,,并發(fā)癥: 周身,★ 發(fā)生率 ? 靜脈點滴 >> 口服 ? QD >> QOD ★ 醫(yī)源性柯興綜合征表現(xiàn) ? 滿月臉 ? 牛臀肩 ? 高血壓★ 糖尿?。禾瞧べ|激素 血糖.,,抑制胰島素,,并發(fā)癥: 周身(續(xù)),★ 消化道潰瘍 ? 糖皮質

16、激素 胃酸↑ 消化道潰瘍 ? 抗酸藥★ 股骨頸壞死,,,《例1》強的松, 治療VKH,首次劑量:2mg/kg/d，以100 mg為例★ QD × 3天 (每3日減量) 100mg 80mg 60mg 50mg 40mg★ QOD × 5次 (每10日減量)? 減10mg: 70 60 50 40 ? 減

17、5mg : 35 30 25 20? 減2.5mg: 17.5 15 12.5 10 7.5 5 2.5? 2.5 mg持續(xù)至10個月(總療程時間:10個月),,,,,,,,,,,,,,,,,眼部并發(fā)癥,后囊下白內障 ★ 與發(fā)生率相關因素 ? 劑量 ? 時間強的松治療類風濕性關節(jié)炎

18、(4年)劑量(mg)發(fā)生率(%) 15 80,,,,眼部并發(fā)癥 (續(xù)),激素性青光眼 ★ 高危人群 ? 糖尿病 ? 高度近視 ★ 相關因素 ? 局部激素???周身激素 ? 激素品種 地塞米松?潑尼松龍?FML(艾氟龍）,應特別注意精神行為,★激素效應 ? 欣快感 激動 失眠 ? 可誘發(fā)精神病 ? 應注意精神病家族史★大劑量糖皮質激素:應服鎮(zhèn)靜劑,,,葡萄

19、膜炎的糖皮質激素治療,★ 適應證：內因性葡萄膜炎 ? 全葡萄膜炎 ? 后葡萄膜炎★ 方案 ? Schaegel 治療方案(1982) ? 品種: 潑尼松 ? 首次劑量: 100 -200 mg/日: 短期 ? 減量: 隔日一次: 維持? 根據(jù)病情決定 ? 大劑量方案 ? 一般劑量方案 ?調整方案,大劑量激素方案,★適應證? 后葡萄膜炎及全葡萄膜炎

20、 ? 嚴重及病程長(如VKH) ? 未經(jīng)糖皮質激素治療? 急性視神經(jīng)炎★禁忌證 ? 兒童 ? 孕婦 ? 老年人 ? 精神病病人,大劑量激素方案注意事項,注意事項 ★ 檢測尿糖 ★ 感染性病灶: 結核 ★ 消化道潰瘍★ 精神病家族史★ 大劑量激素：應服鎮(zhèn)靜劑,如硝基安定,5mg,tid,大劑量激素方案: 劑量,給藥原則 ★ 每日頓服(QD) 隔日頓服(QO

21、D)★ 劑量大 ? 減量快 ? 減量幅度大★ 劑量小 ? 減量慢 ? 減量幅度小,,結果: 滿意,協(xié)和眼科: VKH 51例 ★ 炎癥緩解 ★ 視力提高 視 力 (%) 0.1 0.2– 0.4 ≥ 0.5 ≥0.8 前 54.4 27.9 17.

22、7 0 后 15.5 5.9 94.1 79.9 ★ 腎上腺皮質功能正常 (n=11) M±SD: 28.6±7.6 (范圍: 21.6-51.0) UFC(µg/24h): （正常值：20-78?g/24h),,,,,治 療,UFC:大劑量激素方案治療前vs.治療后,,,《例2 》:急性視神經(jīng)炎,

23、★劑量：2.5 – 3.0mg/kg/d, 最大劑量：200mg/d 劑量范圍(mg) 服藥方式 服藥次數(shù) 減藥幅度(mg) 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3

24、 20 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD

25、 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5★結果：(n=30) ? 治療前視力：?0.1: 82.4% ? 治療后視力: ? ?0.8: 100% ? ?1.0: 90.3%,,,,,一般劑量方案,

26、★ 適應證：輕度或中度炎癥 ? 后葡萄膜炎 ? 全葡萄膜炎★ 劑量: 0.5 - 1mg/kg/d,激素調整方案,★ 補救性措施★ 適應證 曾經(jīng)較長時間糖皮質激素治療★目的? 促進炎癥緩解? 促進HPA功能恢服,病人應用糖皮質激素歷史,地塞米松靜脈點滴 炎癥緩解改為口服炎癥復發(fā)地塞米松再次靜脈點滴,,,,,病人現(xiàn)狀,炎癥基本穩(wěn)定糖皮質激素減量復發(fā)多次反復上述治療 HPA抑制(UFC )周身及

27、眼部并發(fā)癥,,,,,,,,措 施,★ 更換糖皮質激素品種 地塞米松 潑尼松★ 調整劑量及方式? 多次口服總劑量 單次劑量×7天? 加倍劑量,QOD × 14天? 如炎癥穩(wěn)定緩解 繼續(xù)QOD,減量,,,,《例》地塞米松 0.75mg, tid,地塞米松,0.75mg,tid 強的松15mg,qd×7天強的松，30m

28、g, qod×14天如炎癥穩(wěn)定緩解,提示：此方案有效 繼續(xù)qod,減量幅度小,服7-10次后減量,,,,,:,《例》協(xié)和眼科VKH 85例,★ 炎癥緩解 ★ 視力提高? ≥ 0.5: 58.5% ? ≥ 0.8: 42.6%★ 腎上腺皮質功能恢服正常 UFC (µg /24h) n = 14

29、 M ± SD 范 圍(µg /24h) 前 5.3±5.8 < 0.25-17.0 后 21.9±7.2 19.8 - 33.4 治療前 VS.治療后: t=6.72, P< 0.001,,,,,治 療,UFC(