糖皮質激素gcc

1、糖皮質激素（GCC）,生物合成與分泌循環(huán)內皮質醇調控對代謝的影響,GCC:生物合成,合成部位：腎上腺皮質束狀帶細胞網(wǎng)狀帶細胞激素：皮質醇 >> 皮質酮,,GCC:分泌脈沖式分泌,皮質醇（氫化可的松）:成人分泌15-20mg/d90%：與α球蛋白結合：無生物活性10%：皮質醇+清蛋白 皮質醇清蛋白復合物（貯槽） 游離皮質醇 生物效應

2、 外源性糖皮質激素：游離皮質醇為35%,,,,,皮質醇分泌調控,下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA axis）負反饋效應,,HPA:興奮,應激 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質 CRH ACTH 皮質醇,,,,,,,,,,,,CRH:促腎上腺皮質激素（ACTH）釋放激素,HPA抑制：負反饋效應,決定因素：血漿皮質醇水

3、平 CRH 皮質醇 ACTH 皮質醇生理性：自發(fā)性節(jié)律清晨最高逐漸下降午夜最低,,,,,,,,,外源性糖皮質激素的抑制效應,抑制效應上午：輕下午：較重午夜：十分顯著地塞米松：0.5mg，口服檢測次日8:00血漿皮質醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)],HPA軸抑制后功能恢復,恢

4、復順序 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質 CRH ACTH 皮質醇恢復時間5—9月甚至長達數(shù)年應用ACTH不能縮短恢復時間,,,,,,,,,,糖皮質激素與代謝,蛋白及脂肪合成降解碳水化合物糖元異生（肝臟）頡抗胰島素 葡萄糖利用 血糖鈉潴留：皮質醇>強的松>地塞米松 代謝紊亂

5、：周身并發(fā)癥病理生理基礎,,,,,,糖皮質激素的生物效應：作用機理,GCC（細胞外） GCC（胞漿內） + R（胞漿內） GCC-R合成特異蛋白 mRNA DNA GCC-R（細胞核內） 生物效應,,,,,,,,翻譯,轉錄,糖皮質激素的抗炎效應,白細胞循環(huán)內動態(tài)變化

6、炎性細胞功能改變可溶性介質修飾,,GCC對循環(huán)內白細胞動態(tài)變化：數(shù)量,中型粒細胞從骨髓釋放加速循環(huán)內中性粒細胞半衰期延長抑制中性粒細胞移行至循環(huán)外 中性粒細胞 為正常反應 ∴不必加用抗生素減少嗜伊紅白細胞嗜堿白細胞單核細胞淋巴細胞 ：聚集于胸腺導管及脾臟,,,,,,,循環(huán)內白細胞動態(tài)變化特點,時間4-6小時最顯著24小時恢復正常效應抑制白細胞移性循環(huán)外 炎性細胞浸潤 （減少中性粒

7、細胞及CD4+淋巴細胞浸潤）,,,,GCC:白細胞功能改變（1）,中性粒細胞大劑量抑制溶酶體蛋白水解酶釋放組織損傷單核細胞：表面受體表達嗜伊紅白細胞：趨劃效應,,,,,,,,,GCC:白細胞功能改變（2）,淋巴細胞T淋巴細胞皮膚延緩超敏感性對其他淋巴細胞影響激活 增殖 分化B淋巴細胞抑制 激活及增殖 免疫球蛋白,,,,,,,,,,GCC:對可溶性介質修飾,抑制

8、炎性介質產(chǎn)生前列腺素組織氨白三烯抑制炎性細胞因子產(chǎn)生IL-1 IL-2干擾素-? 腫瘤壞死因子-α（TNF- α ）補體：影響小,,,,,,,,,糖皮質激素抗炎主要機理,抑制白細胞移性循環(huán)外抑制白細胞聚集炎癥組織（減少組織炎性細胞浸潤）,,藥用糖皮質激素比較,潑尼松（無生物活性） 肝臟轉化 潑尼松龍（有生物活性） ∴肝功能不正常：應直接服強地

9、松龍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3,O,,,O,CH3,OH,C=O,,CH2OH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3,O,,CH3,OH,C=O,,CH2OH,OH,潑尼松（無生物活性） 肝臟轉化 潑尼松龍（有生物活性）,,肝臟轉化,,潑尼松,潑尼松龍,無生物活性,有生物活性,糖皮質激素選擇,潑尼松優(yōu)于地塞米松地塞米松：對HPA抑制長達48-72小時地塞米松對代謝影響大 易發(fā)生并

10、發(fā)癥,,,給藥方式,盡量不用靜脈點滴頓服優(yōu)于分次口服頓服：與內生皮質醇同步衰減 對HPA軸抑制小分次口服：對HPA抑制大Myles:強地松治療18例病人*正常值：11.2-17µg/dl,,隔日口服,隔日口服有效鞏固療效對HPA幾無抑制 Akerman:潑尼松，70mg，qod，>7個月 血漿皮質醇（µg/dl）對照 16.6+-2.0病人 15.1+-1.4,,,,

11、(New Eng J Med 1968;278:405),并發(fā)癥：周身,發(fā)生率靜脈點滴>>口服QD>>QOD醫(yī)源性柯興綜合征表現(xiàn)滿月臉牛臀肩高血壓糖尿?。禾瞧べ|激素 頡抗胰島素 血糖消化道潰瘍糖皮質激素 胃酸 消化道潰瘍抗酸藥股骨頸壞死,,,,,,眼部并發(fā)癥后囊下白內障,與發(fā)病率相關因素劑量時間強地松治療類風濕性關節(jié)炎（4年）

12、 劑量（mg） 發(fā)生率（%） 15 80,,,,眼部并發(fā)癥（續(xù)）激素性青光眼,高危人群糖尿病高度近視相關因素局部激素>>>周身激素激素品種地塞米松>潑尼松龍>FML（艾氟龍）,應特別注意精神行為,激素效應欣快感 激動 失眠可誘發(fā)精神病應注意精神病家族史大劑量糖皮質激素：應服鎮(zhèn)靜劑,,,葡萄膜炎的糖

13、皮質激素治療,適應癥：內因性葡萄膜炎全葡萄膜炎后葡萄膜炎Schaegel 治療方案（1982）品種：潑尼松首次劑量：100-200mg/日：短期減量：隔日一次：維持,葡萄膜炎的糖皮質激素治療協(xié)和眼科方案,大劑量激素方案一般劑量方案激素調整方案,,大劑量激素方案,適應癥后葡萄膜炎及全葡萄膜炎嚴重及病程長（如VKH）未經(jīng)糖皮質激素治療急性視神經(jīng)炎禁忌癥兒童 孕婦（激素可以至畸）老年人精神病病人,大

14、劑量激素方案：劑量給藥原則,每日頓服（QD） 隔日頓服（QOD）劑量大減量快減量幅度大劑量小減量慢減量幅度小,,大劑量激素方案注意事項注意事項,檢測尿糖感染性病灶：結核消化道潰瘍精神病家族史大劑量激素：應服鎮(zhèn)靜劑，如硝基安定，5mg，tid。,《例1》強的松，治療VKH首次劑量：2mg/kg/d,以100mg為例,QD×3天（每3日減量） 100mg 80mg 60mg

15、50mg 40mgQOD×5次（每10日減量）減10mg:70 60 50 40減5mg:35 30 25 20減2.5mg:17.5 15 12.5 10 7.5 5 2.52.5mg維持至10個月（總療程時間：10個月）,,,,,,,,,,,,,,,,,建立大劑量潑尼松方案治療VKH依據(jù),臨床及組織病理表現(xiàn)：VKH與交感性眼炎（SO）相似SO自然病程月：9-10個月

16、（Woods,A.C.1936）激素治療不當 反復發(fā)作、病程遷延根據(jù)so自然病程推測：VKH治療時間似應延長>9個月,,,大劑量潑尼松方案免疫遺傳學支持,易感HLA-DR-DQ等位基因：VKH與SO相似HLA-DRB1*0405HLA-DQA1*0301HLADQB1*0401(Ohno,S.1999)(協(xié)和眼科.2000),大劑量潑尼松方案,QD 時間：療程6% 總劑量：36.

17、6% 及時控制內眼炎癥,,,大劑量潑尼松方案,QOD時間：療程至94% 劑量：總量之63.7%,繼續(xù)促進炎癥緩解鞏固療效,維持HPA軸功能正常,減少激素導致并發(fā)癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,結果：滿意協(xié)和眼科：VKH51例,炎癥緩解視力提高 視 力（%）

18、 治 療 0.1 0.2 - 0.4 ≥0.5 ≥0.8 前 54.4 27.9 17.7 0 后 15.5 5.9 94.1 79.9,,,,,腎上腺皮質功能正常（n=11）,M±SD:28.6±7.6(范圍：21.6-51.0）,UFC(μg/24h）正

19、常值：20-78 μg/24h,UFC:大劑量激素方案,《例2》：急性視神經(jīng)炎,劑量：2.5-3.0mg/kg/d，最大劑量：200mg/d劑量范圍（mg） 服藥方式 服藥次數(shù) 減藥幅度（mg） 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3 20

20、 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5結果

21、:(n=30）治療前視力：≤0.1:82.4%治療后視力：≥0.8:100% ≥1.0:90.3%,,,,,一般劑量方案,適應癥：輕度或中度炎癥后葡萄膜炎全葡萄膜炎劑量：0.5–1mg/kg/d,,激素調整方案,補救性措施適應癥曾經(jīng)較長時間糖皮質激素治療目的促進炎癥緩解促進HPA功能恢復,病人應用糖皮質激素歷史,地塞米松靜脈點滴炎癥緩解改為口服炎癥復發(fā)地塞米松再次靜脈點滴,,,,,,,,減

22、量過快,或,停藥過早,,,,,,,,,病人現(xiàn)狀,炎癥基本穩(wěn)定糖皮質激素減量復發(fā)多次反復上述治療HPA抑制（UFC ）周身及眼部并發(fā)癥,,,,,,,,蔣×× 男，29歲 VKH,視力,,1995-5-19至9-12（113天）靜脈點滴地塞米松11730.25mg=潑尼松1135mg,0.1,,雙側后囊下白內障,體重,71kg,89kg,雙側股骨頸壞死,UFC,<0.25/µ

23、g/24h,24小時尿游離皮質醇（UFC）正常值：20-78µg/24h,,,,,,,,,,,,,,,,,,措 施,更換糖皮質激素品種 地塞米松 潑尼松調整劑量及方式多次口服總劑量 單次劑量×7天加倍劑量，QOD×14天如炎癥穩(wěn)定緩解 繼續(xù)QOD，減量,,,,《例》地塞米松 0.75mg，tid,地塞米松，0.75mg，tid

24、強的松15mg，qd×7強的松，30mg，qod×14天如炎癥穩(wěn)定緩解，提示：此方案有效繼續(xù)qod，減量幅度小，服7-10次后減量,,,,,《例》協(xié)和眼科 VKH 85例,炎癥緩解視力提高≥0.5: 58.5%≥0.8: 42.6%腎上腺皮質功能恢復正常UFC（µg/24h） n=14治 療 M±SD 范圍（µg/24h）

25、前 5.3±5.8 <0.25-17.0 后 21.9±7.2 19.8-33.4,,,,治療前 VS.治療后：t=6.72，P<0.001,UFC（µg/24h）:激素調整方案,5.3,21.9,,兒童：糖皮質激素應用,生長抑制：劑量相關，2mg/kg/d導致生長完全停止生長激素治療，不能逆轉長期糖皮質激素治療 骨質疏松