糖皮質(zhì)激素gcc

1、糖皮質(zhì)激素（GCC）,生物合成與分泌循環(huán)內(nèi)皮質(zhì)醇調(diào)控對(duì)代謝的影響,GCC:生物合成,合成部位：腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞網(wǎng)狀帶細(xì)胞激素：皮質(zhì)醇 >> 皮質(zhì)酮,,GCC:分泌脈沖式分泌,皮質(zhì)醇（氫化可的松）:成人分泌15-20mg/d90%：與α球蛋白結(jié)合：無生物活性10%：皮質(zhì)醇+清蛋白 皮質(zhì)醇清蛋白復(fù)合物（貯槽） 游離皮質(zhì)醇 生物效應(yīng)

2、 外源性糖皮質(zhì)激素：游離皮質(zhì)醇為35%,,,,,皮質(zhì)醇分泌調(diào)控,下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA axis）負(fù)反饋效應(yīng),,HPA:興奮,應(yīng)激 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質(zhì) CRH ACTH 皮質(zhì)醇,,,,,,,,,,,,CRH:促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）釋放激素,HPA抑制：負(fù)反饋效應(yīng),決定因素：血漿皮質(zhì)醇水

3、平 CRH 皮質(zhì)醇 ACTH 皮質(zhì)醇生理性：自發(fā)性節(jié)律清晨最高逐漸下降午夜最低,,,,,,,,,外源性糖皮質(zhì)激素的抑制效應(yīng),抑制效應(yīng)上午：輕下午：較重午夜：十分顯著地塞米松：0.5mg，口服檢測(cè)次日8:00血漿皮質(zhì)醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)],HPA軸抑制后功能恢復(fù),恢

4、復(fù)順序 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質(zhì) CRH ACTH 皮質(zhì)醇恢復(fù)時(shí)間5—9月甚至長達(dá)數(shù)年應(yīng)用ACTH不能縮短恢復(fù)時(shí)間,,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素與代謝,蛋白及脂肪合成降解碳水化合物糖元異生（肝臟）頡抗胰島素 葡萄糖利用 血糖鈉潴留：皮質(zhì)醇>強(qiáng)的松>地塞米松 代謝紊亂

5、：周身并發(fā)癥病理生理基礎(chǔ),,,,,,糖皮質(zhì)激素的生物效應(yīng)：作用機(jī)理,GCC（細(xì)胞外） GCC（胞漿內(nèi)） + R（胞漿內(nèi)） GCC-R合成特異蛋白 mRNA DNA GCC-R（細(xì)胞核內(nèi)） 生物效應(yīng),,,,,,,,翻譯,轉(zhuǎn)錄,糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng),白細(xì)胞循環(huán)內(nèi)動(dòng)態(tài)變化

6、炎性細(xì)胞功能改變可溶性介質(zhì)修飾,,GCC對(duì)循環(huán)內(nèi)白細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化：數(shù)量,中型粒細(xì)胞從骨髓釋放加速循環(huán)內(nèi)中性粒細(xì)胞半衰期延長抑制中性粒細(xì)胞移行至循環(huán)外 中性粒細(xì)胞 為正常反應(yīng) ∴不必加用抗生素減少嗜伊紅白細(xì)胞嗜堿白細(xì)胞單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞 ：聚集于胸腺導(dǎo)管及脾臟,,,,,,,循環(huán)內(nèi)白細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn),時(shí)間4-6小時(shí)最顯著24小時(shí)恢復(fù)正常效應(yīng)抑制白細(xì)胞移性循環(huán)外 炎性細(xì)胞浸潤 （減少中性粒

7、細(xì)胞及CD4+淋巴細(xì)胞浸潤）,,,,GCC:白細(xì)胞功能改變（1）,中性粒細(xì)胞大劑量抑制溶酶體蛋白水解酶釋放組織損傷單核細(xì)胞：表面受體表達(dá)嗜伊紅白細(xì)胞：趨劃效應(yīng),,,,,,,,,GCC:白細(xì)胞功能改變（2）,淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞皮膚延緩超敏感性對(duì)其他淋巴細(xì)胞影響激活 增殖 分化B淋巴細(xì)胞抑制 激活及增殖 免疫球蛋白,,,,,,,,,,GCC:對(duì)可溶性介質(zhì)修飾,抑制

8、炎性介質(zhì)產(chǎn)生前列腺素組織氨白三烯抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生IL-1 IL-2干擾素-? 腫瘤壞死因子-α（TNF- α ）補(bǔ)體：影響小,,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素抗炎主要機(jī)理,抑制白細(xì)胞移性循環(huán)外抑制白細(xì)胞聚集炎癥組織（減少組織炎性細(xì)胞浸潤）,,藥用糖皮質(zhì)激素比較,潑尼松（無生物活性） 肝臟轉(zhuǎn)化 潑尼松龍（有生物活性） ∴肝功能不正常：應(yīng)直接服強(qiáng)地

9、松龍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3,O,,,O,CH3,OH,C=O,,CH2OH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CH3,O,,CH3,OH,C=O,,CH2OH,OH,潑尼松（無生物活性） 肝臟轉(zhuǎn)化 潑尼松龍（有生物活性）,,肝臟轉(zhuǎn)化,,潑尼松,潑尼松龍,無生物活性,有生物活性,糖皮質(zhì)激素選擇,潑尼松優(yōu)于地塞米松地塞米松：對(duì)HPA抑制長達(dá)48-72小時(shí)地塞米松對(duì)代謝影響大 易發(fā)生并

10、發(fā)癥,,,給藥方式,盡量不用靜脈點(diǎn)滴頓服優(yōu)于分次口服頓服：與內(nèi)生皮質(zhì)醇同步衰減 對(duì)HPA軸抑制小分次口服：對(duì)HPA抑制大Myles:強(qiáng)地松治療18例病人*正常值：11.2-17µg/dl,,隔日口服,隔日口服有效鞏固療效對(duì)HPA幾無抑制 Akerman:潑尼松，70mg，qod，>7個(gè)月 血漿皮質(zhì)醇（µg/dl）對(duì)照 16.6+-2.0病人 15.1+-1.4,,,,

11、(New Eng J Med 1968;278:405),并發(fā)癥：周身,發(fā)生率靜脈點(diǎn)滴>>口服QD>>QOD醫(yī)源性柯興綜合征表現(xiàn)滿月臉牛臀肩高血壓糖尿?。禾瞧べ|(zhì)激素 頡抗胰島素 血糖消化道潰瘍糖皮質(zhì)激素 胃酸 消化道潰瘍抗酸藥股骨頸壞死,,,,,,眼部并發(fā)癥后囊下白內(nèi)障,與發(fā)病率相關(guān)因素劑量時(shí)間強(qiáng)地松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（4年）

12、 劑量（mg） 發(fā)生率（%） 15 80,,,,眼部并發(fā)癥（續(xù)）激素性青光眼,高危人群糖尿病高度近視相關(guān)因素局部激素>>>周身激素激素品種地塞米松>潑尼松龍>FML（艾氟龍）,應(yīng)特別注意精神行為,激素效應(yīng)欣快感 激動(dòng) 失眠可誘發(fā)精神病應(yīng)注意精神病家族史大劑量糖皮質(zhì)激素：應(yīng)服鎮(zhèn)靜劑,,,葡萄膜炎的糖

13、皮質(zhì)激素治療,適應(yīng)癥：內(nèi)因性葡萄膜炎全葡萄膜炎后葡萄膜炎Schaegel 治療方案（1982）品種：潑尼松首次劑量：100-200mg/日：短期減量：隔日一次：維持,葡萄膜炎的糖皮質(zhì)激素治療協(xié)和眼科方案,大劑量激素方案一般劑量方案激素調(diào)整方案,,大劑量激素方案,適應(yīng)癥后葡萄膜炎及全葡萄膜炎嚴(yán)重及病程長（如VKH）未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療急性視神經(jīng)炎禁忌癥兒童 孕婦（激素可以至畸）老年人精神病病人,大

14、劑量激素方案：劑量給藥原則,每日頓服（QD） 隔日頓服（QOD）劑量大減量快減量幅度大劑量小減量慢減量幅度小,,大劑量激素方案注意事項(xiàng)注意事項(xiàng),檢測(cè)尿糖感染性病灶：結(jié)核消化道潰瘍精神病家族史大劑量激素：應(yīng)服鎮(zhèn)靜劑，如硝基安定，5mg，tid。,《例1》強(qiáng)的松，治療VKH首次劑量：2mg/kg/d,以100mg為例,QD×3天（每3日減量） 100mg 80mg 60mg

15、50mg 40mgQOD×5次（每10日減量）減10mg:70 60 50 40減5mg:35 30 25 20減2.5mg:17.5 15 12.5 10 7.5 5 2.52.5mg維持至10個(gè)月（總療程時(shí)間：10個(gè)月）,,,,,,,,,,,,,,,,,建立大劑量潑尼松方案治療VKH依據(jù),臨床及組織病理表現(xiàn)：VKH與交感性眼炎（SO）相似SO自然病程月：9-10個(gè)月

16、（Woods,A.C.1936）激素治療不當(dāng) 反復(fù)發(fā)作、病程遷延根據(jù)so自然病程推測(cè)：VKH治療時(shí)間似應(yīng)延長>9個(gè)月,,,大劑量潑尼松方案免疫遺傳學(xué)支持,易感HLA-DR-DQ等位基因：VKH與SO相似HLA-DRB1*0405HLA-DQA1*0301HLADQB1*0401(Ohno,S.1999)(協(xié)和眼科.2000),大劑量潑尼松方案,QD 時(shí)間：療程6% 總劑量：36.

17、6% 及時(shí)控制內(nèi)眼炎癥,,,大劑量潑尼松方案,QOD時(shí)間：療程至94% 劑量：總量之63.7%,繼續(xù)促進(jìn)炎癥緩解鞏固療效,維持HPA軸功能正常,減少激素導(dǎo)致并發(fā)癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,結(jié)果：滿意協(xié)和眼科：VKH51例,炎癥緩解視力提高 視 力（%）

18、 治 療 0.1 0.2 - 0.4 ≥0.5 ≥0.8 前 54.4 27.9 17.7 0 后 15.5 5.9 94.1 79.9,,,,,腎上腺皮質(zhì)功能正常（n=11）,M±SD:28.6±7.6(范圍：21.6-51.0）,UFC(μg/24h）正

19、常值：20-78 μg/24h,UFC:大劑量激素方案,《例2》：急性視神經(jīng)炎,劑量：2.5-3.0mg/kg/d，最大劑量：200mg/d劑量范圍（mg） 服藥方式 服藥次數(shù) 減藥幅度（mg） 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3 20

20、 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5結(jié)果

21、:(n=30）治療前視力：≤0.1:82.4%治療后視力：≥0.8:100% ≥1.0:90.3%,,,,,一般劑量方案,適應(yīng)癥：輕度或中度炎癥后葡萄膜炎全葡萄膜炎劑量：0.5–1mg/kg/d,,激素調(diào)整方案,補(bǔ)救性措施適應(yīng)癥曾經(jīng)較長時(shí)間糖皮質(zhì)激素治療目的促進(jìn)炎癥緩解促進(jìn)HPA功能恢復(fù),病人應(yīng)用糖皮質(zhì)激素歷史,地塞米松靜脈點(diǎn)滴炎癥緩解改為口服炎癥復(fù)發(fā)地塞米松再次靜脈點(diǎn)滴,,,,,,,,減

22、量過快,或,停藥過早,,,,,,,,,病人現(xiàn)狀,炎癥基本穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素減量復(fù)發(fā)多次反復(fù)上述治療HPA抑制（UFC ）周身及眼部并發(fā)癥,,,,,,,,蔣×× 男，29歲 VKH,視力,,1995-5-19至9-12（113天）靜脈點(diǎn)滴地塞米松11730.25mg=潑尼松1135mg,0.1,,雙側(cè)后囊下白內(nèi)障,體重,71kg,89kg,雙側(cè)股骨頸壞死,UFC,<0.25/µ

23、g/24h,24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（UFC）正常值：20-78µg/24h,,,,,,,,,,,,,,,,,,措 施,更換糖皮質(zhì)激素品種 地塞米松 潑尼松調(diào)整劑量及方式多次口服總劑量 單次劑量×7天加倍劑量，QOD×14天如炎癥穩(wěn)定緩解 繼續(xù)QOD，減量,,,,《例》地塞米松 0.75mg，tid,地塞米松，0.75mg，tid

24、強(qiáng)的松15mg，qd×7強(qiáng)的松，30mg，qod×14天如炎癥穩(wěn)定緩解，提示：此方案有效繼續(xù)qod，減量幅度小，服7-10次后減量,,,,,《例》協(xié)和眼科 VKH 85例,炎癥緩解視力提高≥0.5: 58.5%≥0.8: 42.6%腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)正常UFC（µg/24h） n=14治 療 M±SD 范圍（µg/24h）

25、前 5.3±5.8 <0.25-17.0 后 21.9±7.2 19.8-33.4,,,,治療前 VS.治療后：t=6.72，P<0.001,UFC（µg/24h）:激素調(diào)整方案,5.3,21.9,,兒童：糖皮質(zhì)激素應(yīng)用,生長抑制：劑量相關(guān)，2mg/kg/d導(dǎo)致生長完全停止生長激素治療，不能逆轉(zhuǎn)長期糖皮質(zhì)激素治療 骨質(zhì)疏松