抗心衰藥&抗心絞痛藥物&as

1、Cardiovascular Pharmacology 心血管藥理學(xué),Chapter 22,Drugs Used in Congestive Heart Failure,,是指在充分的靜脈回流的前提下，CO 絕對(duì)/相對(duì)不足，不能滿足全身組織代謝所需的一種病理狀態(tài)。其主要特征為靜脈系統(tǒng)淤血和動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足。,充血性心力衰竭congestive heart failure，CHF,一 心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化二 CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌

2、的變化三 CHF時(shí)心肌腎上腺素ß受體的變化四 治療CHF藥物的分類,§1. CHF的病理生理學(xué)和治療藥物分類,☉心肌張力和最大縮短速率下降，即心肌的收縮性下降☉各種組織器官血流量減少，靜脈系統(tǒng)淤血,心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化,1.收縮功能障礙,心室順應(yīng)性（compliance）降低 心室順應(yīng)性是指單位壓力變化下所能引起的容積改變，用左室舒張末容積 /左室舒張末壓，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒數(shù)為勁度

3、（僵硬度，stiffness）。,2. 舒張功能障礙,3.結(jié)構(gòu)變化,心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆積，膠原量增加而膠原網(wǎng)破壞，心肌組織纖維化，引起功能障礙。,心肌肥厚與重構(gòu)（remodeling） 心肌細(xì)胞肥大和非心肌細(xì)胞增生，伴左室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機(jī)械功能的減退等,交感神經(jīng)的激活 RAS的激活 激素,CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的變化,早期：代償意義后期：不良，使病情

4、惡化,嚴(yán)重CHF時(shí)，心肌 ß1 受體密度下調(diào)數(shù)目可降低約 50% 左右，對(duì)心肌是一種保護(hù)機(jī)制，可使心肌免受過(guò)量的NE的損害。,CHF時(shí)心肌ß-R的變化,心功能障礙,收縮功能,舒張功能,輸出量,神經(jīng)激素,心肌?1受體,RAS,CA,心縮力順應(yīng)性,心肌肥大、重構(gòu),鈉水潴留,血容量,靜脈淤血,血管收縮,阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷,血管肥厚、重構(gòu),前負(fù)荷,,,,,,,,,,,,抗RAA系統(tǒng)藥,改善舒張功能藥,正性肌力藥,?-

5、R阻斷藥,利尿藥,減前負(fù)荷藥,減后負(fù)荷藥,ACEI,,,CHF的病理生理過(guò)程及可能治療的環(huán)節(jié),1.正性肌力藥：強(qiáng)心苷2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥: ACEI，AT1受體拮抗藥3.利尿藥4.β-R阻斷藥5.其他：血管擴(kuò)張藥，鈣通道阻滯藥,治療CHF藥物的分類,,1.速效類: 毛花苷C(cedilanide) 毒毛花苷K(strophanthin K)2.中效類: 地高辛(digoxin)3.

6、長(zhǎng)效類: 洋地黃毒苷(digitoxin),§2.強(qiáng)心苷類,cardiac glycosides,,強(qiáng)心苷類cardiac glycosides,糖分子,苷元,不飽和內(nèi)酯環(huán),甾核,,,,藥物,吸收率（％）,蛋白結(jié)合（％）,肝腸循環(huán)（％）,肝臟代謝（％）,腎排出（％）,t1/2,洋地黃毒苷,90～100 97 27 30~70 10

7、5~7d,,,地高辛,60～85 < 30 6.8 5~10 60~90 33~36h,毛花苷丙,20～40 5 少 極少 90~100 33h,毒毛花苷K,2～5 5 少 0 90~100 12~

8、19h,,體內(nèi)過(guò)程,,一、對(duì)心臟的作用1.正性肌力作用 (positive inotropic action) 特點(diǎn)： 1）收縮敏捷,相對(duì)延長(zhǎng)舒張期 2）增加衰竭心臟輸出量 3）不增加或降低衰竭心肌耗氧量,藥理作用,抑制Na+-K+-ATP酶,細(xì)胞內(nèi)K+ ? 細(xì)胞內(nèi)Na+ ?,正性肌力作用,,,,?Ca2+內(nèi)流 ? → 細(xì)胞內(nèi)Ca2+?,【正性肌力作用機(jī)制】,2、減慢心率（負(fù)性頻率作用) ( negativ

9、e chronotropic action）,心縮力加強(qiáng) 反射性迷走神經(jīng)興奮心臟對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性增加對(duì)正常人影響小，對(duì)心率快及伴有房顫的效果好,,CHF的病因不同，病變部位各異，心肌電生理特點(diǎn)不盡一致，特別是強(qiáng)心苷劑量改變也會(huì)直接/間接影響其電生理特性。因此，強(qiáng)心苷此作用較復(fù)雜，機(jī)制也不同。,3、對(duì)心肌電生理特性的影響,(1) 對(duì)竇房結(jié)，房室結(jié) (迷走N—K外流?） ?竇房結(jié)自律性,?房室傳導(dǎo),?心房ERP,(1

10、) 對(duì)竇房結(jié)，房室結(jié) (迷走N—K外流?） ?竇房結(jié)自律性,?房室傳導(dǎo),?心房ERP,(2) 對(duì)浦肯耶纖維 （抑制Na+-K+ ATP酶--細(xì)胞內(nèi)K+ ? ） 浦肯耶纖維自律性?，ERP?,3、對(duì)心肌電生理特性的影響,迷走N↑，交感N↓。抑制RAS活性（腎臟 NKA ? 腎素分泌? ）中毒時(shí)興奮CTZ和交感中樞,二、對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響,CO↑→腎血流量增加。 直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，使 腎

11、小管對(duì)Na+重吸收↓,三、利尿作用,1.CHF: 對(duì)多種原因所致的有效 1) 對(duì)伴房顫的CHF最佳; 2) 對(duì)瓣膜病、風(fēng)心、冠心、高心較好;,臨床應(yīng)用,3) 肺心、心肌炎、甲亢、貧血、維生素缺乏所致 差且易中毒 4)對(duì)心肌外機(jī)械因素(縮窄性心包炎、心包填塞)及重度二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄所致無(wú)效,臨床應(yīng)用,2、某些心律失常1）心房顫動(dòng)：減慢房室傳導(dǎo)2）心房撲動(dòng)：用強(qiáng)心苷時(shí)，縮短心房不應(yīng)期，使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)。3）陣發(fā)性室上性心

12、動(dòng)過(guò)速　　抑制房室結(jié)，增加隱匿傳導(dǎo)，使較多的沖動(dòng)消失在房室結(jié)中，減慢心室率。,臨床應(yīng)用,1.胃腸反應(yīng)：最常見(jiàn)，最早2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及視覺(jué)障礙（黃視、綠視) - 停藥指征3.心臟反應(yīng): 最危險(xiǎn),表現(xiàn)各型心律失常,,不良反應(yīng)（毒性反應(yīng)）,①快速型：室早（中毒先兆）　　　二聯(lián)律、三聯(lián)律, 室速, 室顫- 抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+→自律性?- Ca2+超載→引起遲后除極,②緩慢型：房室傳導(dǎo)

13、阻滯 竇性心動(dòng)過(guò)緩（抑制竇房結(jié)）,不良反應(yīng)（毒性反應(yīng)）,１、預(yù)防①避免、糾正各種誘發(fā)因素： 低血鉀、低血鎂、高血鈣、缺氧、合用某些藥物等。②警惕先兆癥狀（黃視、綠視、早搏、竇緩）及時(shí)停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥。,中毒防治,２、治療①補(bǔ)鉀②抗心律失常藥 快速型：用苯妥英鈉、利多卡因 緩慢型：用阿托品③地高辛抗體Fab片段,中毒防治,抗心律失常藥（奎尼丁、胺碘酮及鈣通道阻滯劑） ---提高

14、地高辛血濃度苯妥英鈉降低地高辛血濃度擬腎上腺素藥和排鉀利尿藥誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒,藥物相互作用,1.先獲全效量后再用維持量2.每日維持量法：（逐日衡量給藥法） 每天給與一定劑量，經(jīng)4-5個(gè)半衰期，血中藥物濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。 安全有效，適于輕度、中度患者 常用地高辛,給藥方法,Angiotensinogen,Renin,AngiotensinⅠ,AngiotensinⅡ,AT-R,,chymase,,,A

15、CE,,AT1- RAT2- R,§3. RAS抑制藥（ACEI),AngⅠ,AngⅡ,,,(-) ACE,Bradykinin,,,,ACEI,,,AngⅡ↓Bradykinin↑,Degradation,1、 AngⅡ↓,inhibits vasoconstriction - Bp↓ (-) sodium and water retention inhibits hypertrophy and remode

16、ling,2、Bradykinin,vasodilator→lower Bp suppress platelet adhesion and aggregation inhibits hypertrophy and remodeling,心衰時(shí)，心肌內(nèi)ACE活性增高，血管緊張素II受體密度增加實(shí)驗(yàn)研究更表明：血管緊張素II引起培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡、增加心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的DNA 和蛋白的合成。ACEI：臨床實(shí)驗(yàn)。全部入

17、選病人均為收縮功能減退的心衰，除了同時(shí)應(yīng)用利尿劑，部分還并用地高辛，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)輕、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。,分析進(jìn)一步表明，ACEI能延緩心室重塑、阻止心腔擴(kuò)大的發(fā)展，更重要的是，ACEI使死亡的危險(xiǎn)性下降24%?；谏鲜龃罅康膶?shí)驗(yàn)，美國(guó)和歐洲心衰治療指南一直認(rèn)為：全部心衰患者，均需應(yīng)用ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受，且需無(wú)限期的終生使用。,ACEI：卡托普利 依那普利 苯那普利,作用：,1、減少血管緊張

18、素II的生成，阻止緩激肽的降解 2、抑制心肌及血管重構(gòu),AT1-R阻斷劑氯沙坦 (losartan) 纈沙坦 (valsartan),1.作用與ACEI相似 2.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫,已證實(shí)人體心肌有醛固酮受體研究表明，醛固酮有獨(dú)立于AngII和相加于AngII的對(duì)心肌結(jié)構(gòu)和功能的不良作用除引起低鉀、低鎂外，醛固酮可導(dǎo)致交感激活而副交感活性降低，特別在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要作用，而促進(jìn)心衰的發(fā)展。心衰患者短

19、期應(yīng)用ACEI，可降低醛固酮水平，但長(zhǎng)期應(yīng)用?？沙霈F(xiàn)，血中醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。,抗醛固酮藥,1663例NYHA(美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì))IV級(jí)患者，應(yīng)用醛固酮拮抗劑-螺內(nèi)脂治療：結(jié)果心源性死亡的危險(xiǎn)性降低了31%。目前建議：小劑量螺內(nèi)脂可在常規(guī)治療 的基礎(chǔ)上，加用于NYHA IV級(jí)心衰患者。,1、排鈉利尿2、抑制心血管的增殖重構(gòu)3、游離NE濃度降低,螺內(nèi)酯,作用機(jī)制：,促進(jìn)Na＋和水的排泄 →

20、 心臟前、后負(fù)荷↓,§4.利尿藥,輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿藥效果良好中度CHF，可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜連續(xù)靜脈注射呋塞米。嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACEI及地高辛合用。,利尿藥在CHF的治療中起關(guān)鍵作用,1.迅速緩解CHF的癥狀，在數(shù)小時(shí)或幾天內(nèi)消 除肺水腫和外周水腫；2.是唯一能夠最充分控制CHF體液潴留的藥物；3.合理

21、應(yīng)用利尿藥是成功治療CHF的關(guān)鍵因素 之一。,美托洛爾 卡維地洛 大量研究證實(shí)，β1受體阻斷藥若無(wú)禁忌證，對(duì)CHF合用地高辛、ACEI 、利尿藥能明顯改善癥狀，降低死亡率。,CHF治療常規(guī)用藥,§5. β受體阻斷藥,治療CHF的理論基礎(chǔ),心衰患者機(jī)體內(nèi)的ß腎上腺素能系統(tǒng)大多成激活狀態(tài)，因此，NE水平明顯增高，且與心衰程度成正相關(guān)。 但嚴(yán)重心衰時(shí)受體數(shù)目下調(diào)。

22、 試驗(yàn)表明：NE 可使心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、纖維化增生。,目前ß阻滯劑已確立在心衰治療中的地位，建議所有NYHAII、III級(jí)病情穩(wěn)定的患者均需應(yīng)用ß阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應(yīng)用，不要等到其它療法無(wú)效時(shí)再用。ß阻滯劑急性藥理學(xué)作用與長(zhǎng)期治療的作用是截然不同的。,1、患者沒(méi)有β受體阻滯劑的禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在6-8w達(dá)到 所需要的用量3、務(wù)必與常規(guī)治療CHF的藥物如

23、地高辛， 利尿劑聯(lián)用4、嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓， 心率等的變化，并調(diào)整劑量,β-R阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項(xiàng),1、哪些心臟病患者不宜使用β受體阻滯劑？2、β受體阻滯劑是否可以取代CHF的某種常規(guī)治療？3、β受體阻滯劑治療CHF是改善癥狀，提高其功能，還是可以挽救生命？4、嚴(yán)重CHF患者（NYHAⅣ級(jí)），治療風(fēng)險(xiǎn)較大是否應(yīng)作為β受體阻滯劑的適應(yīng)癥？,β-R阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問(wèn)題,β

24、受體阻滯劑只適用于慢性心衰的長(zhǎng)期治療，“ 絕對(duì)”不能作為搶救治療急性失代償性心衰，難治性心衰需要靜脈應(yīng)用正性肌力藥和因大量液體潴留需強(qiáng)心利尿,藥理作用,- 阻斷心臟 ?1-R- 上調(diào)?-R，恢復(fù)受體的敏感性, 恢復(fù)信號(hào)傳導(dǎo)能力。- 抑制RAAS- 減輕心臟前后負(fù)荷, 心肌血管重構(gòu),§6. 其他類藥,一、血管擴(kuò)張藥 硝酸甘油 硝普鈉 哌唑嗪 靜脈擴(kuò)張→回心血量↓→前負(fù)荷↓,動(dòng)脈擴(kuò)張

25、→外周阻力↓→后負(fù)荷↓,硝酸甘油：主要擴(kuò)V；肼屈嗪：主要擴(kuò)A；硝普鈉：擴(kuò)A、V；哌唑嗪：擴(kuò)A、V。,主要激動(dòng)β1受體→心肌收縮力↑→心排出量↑激動(dòng)β2受體→擴(kuò)血管→心臟后負(fù)荷↓短期應(yīng)用有良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)用于強(qiáng)心苷治療效果不佳或禁忌者,（一）兒茶酚胺類多巴酚丁胺 （dobutamine）,二、非苷類正性肌力藥物,激動(dòng)D1、D2受體和β受體①正性肌力作用②舒張外周血管，降低心臟前后負(fù)荷。③舒張腎血管、利尿。 改

26、善CHF癥狀，早期應(yīng)用緩解病情惡化,異布帕明ibopamine,米力農(nóng) 維司力農(nóng) 抑制磷酸二酯酶→細(xì)胞內(nèi)的cAMP↑ →細(xì)胞內(nèi)鈣↑ ①增強(qiáng)心肌的收縮力 ②血管擴(kuò)張[適應(yīng)癥] 主用于頑固性CHF短期治療，對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、血管擴(kuò)張藥反應(yīng)不佳者。,（二）磷酸二酯酶抑制藥,匹莫苯pimobendan,正性肌力作用,,抑制PDE Ⅲ,心肌對(duì)Ca2+敏感性↑,特點(diǎn)： 不增加?Ca2+ ?i即可提高心肌收縮力

27、 避免心律失常，細(xì)胞損傷“鈣增敏藥”----正性肌力藥的新方向,能降低心臟前、后負(fù)荷，但激活交感和負(fù)性肌力適于繼發(fā)于冠心病、高血壓及舒張功能障礙者。不適于伴傳導(dǎo)阻滯、低血壓、左室功能低及嚴(yán)重收縮功能低者,CHF治療中地位有爭(zhēng)議不宜常規(guī)用藥,三、鈣通道阻滯劑 非洛地平 氨氯地平,1.簡(jiǎn)述抗心衰藥的分類，并列出代表藥2、強(qiáng)心苷的藥理作用、機(jī)制、應(yīng)用、毒性反應(yīng)及防治,復(fù)習(xí)題：,Chapter 23,Antia

28、therosclerotic Drugs,心絞痛的誘因與治療,心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑某Ｒ?jiàn)癥狀，是冠狀動(dòng)脈供血不足心肌急劇而短暫的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。 急性發(fā)作的典型特征為，陣發(fā)性胸骨后及前胸緊縮或壓榨性疼痛，常放射致左上肢。疼痛是由缺血缺氧的代謝產(chǎn)物所引起。,室內(nèi)壓,室內(nèi)容積,心肌收縮力,心 率,心室壁張力,O2 耗,O2供,,,,冠脈灌注壓,,,冠脈側(cè)支循環(huán),影響心肌

29、供氧、耗氧的因素,冠脈灌 注時(shí)間,,心肌O2供O2 耗------失去平衡,O2 耗,O2供,,,,,心絞痛的發(fā)生機(jī)制示意圖,心絞痛一般分為三大類： 穩(wěn)定型（勞累性）心絞痛：多由勞累、情緒激動(dòng)或其他增加心肌需氧量的因素所誘發(fā)。如初發(fā)型、惡化型心絞痛。自發(fā)性心絞痛：如變異型，由冠狀動(dòng)脈痙攣所誘發(fā)； 混合型心絞痛,案例 1,65歲男性，退休后在一家公司工作。一般健康情況良好，但半年來(lái)常發(fā)心絞痛，醫(yī)生給過(guò)幾種抗心絞痛藥，均不能緩解

30、，故來(lái)請(qǐng)我診治仔細(xì)詢問(wèn)病史，他每天早上6時(shí)30分起床，簡(jiǎn)單進(jìn)食后，7時(shí)去公園快走散步。此時(shí)常有胸悶憋氣心絞痛，24小時(shí)心電記錄也證實(shí)，僅此時(shí)有ST-T改變。 7時(shí)30分，他騎自行車上班，其后全天較重的勞動(dòng)，都不發(fā)病，心電記錄也再無(wú)缺血,請(qǐng)考慮： 為什么他只在7點(diǎn)至7點(diǎn)半之間發(fā)心絞痛？,問(wèn)：夜間是否小便？答：1-2次問(wèn)：小便后是否喝水？答：不，因?yàn)榕潞人笠鼓蚋嗾?qǐng)考慮： 為什么一開(kāi)始就問(wèn):“夜間是否小便？”,建議他半夜

31、小便后飲水半杯，其后晨間鍛煉即不再發(fā)病?；颊吆芨吲d，情緒不再緊張，睡覺(jué)也好了，半夜竟可不再起來(lái)小便，因此也沒(méi)有再喝水 晨煉時(shí)心絞痛又出現(xiàn)了,再問(wèn)病史得知，他因怕夜尿，平常晚餐后就不敢飲水 遂囑睡前飲水或牛奶半杯，如有夜尿，尿后再喝半杯水請(qǐng)考慮： 為什么建議他半夜小便后喝水？,其后即不再發(fā)生心絞痛，至今已五年多請(qǐng)考慮： 1）為什么他早餐時(shí)也喝牛奶和粥，還缺水？ 2）為什

32、么夜里沒(méi)小便仍舊缺水？,解 釋：,老年人腎臟濃縮功能差，為了排泄身體的代謝產(chǎn)物，需要帶出較多的水分? 凌晨血液濃縮? 循環(huán)阻力增高? 心臟負(fù)荷加重? 心絞痛（及其他血管?。┰绮蜁r(shí)喝牛奶/粥，還在胃里，尚未吸收入血。7點(diǎn)半以后就不缺水了夜里沒(méi)小便，為什么還缺水呢？水分已離開(kāi)血液，存入膀胱（血液已經(jīng)濃縮了）,案例 2,72歲，男性老干部，5年前有過(guò)急性心肌梗死。最近因頻繁心絞痛發(fā)作2周，來(lái)院急診，心電圖有明顯的缺血表現(xiàn)。為防止進(jìn)一步惡化

33、，收入病房入院后經(jīng)休息、給氧和硝酸甘油靜脈點(diǎn)滴，病情漸穩(wěn)定。但輕度活動(dòng)（散步、自己洗臉?biāo)⒀溃┤猿０l(fā)心絞痛,第二天血常規(guī)報(bào)告,見(jiàn)Hgb僅4.2克%追問(wèn)病史，發(fā)現(xiàn)病人自心梗后嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，實(shí)行低脂肪低膽固醇飲食，長(zhǎng)期以來(lái)僅食水煮菜及糧食?？紤]是營(yíng)養(yǎng)不良性貧血給予高蛋白普食，并囑家人及秘書每日送豬肝片湯。病人一方面表示滿意，說(shuō)：“醫(yī)院的伙食真好”，一方面又心懷顧慮，怕對(duì)心臟不利,兩周后，血紅蛋白升至8.5克%。心絞痛完全消失，可在院子里

34、快走半小時(shí)或上三樓無(wú)胸悶憋氣。不久就高興地出院了,根據(jù)國(guó)外一些報(bào)道，無(wú)明顯疾病的老年人中，貧血檢出率為5%?20%，住院老年病人中有貧血者為20% ? 40%北京醫(yī)院統(tǒng)計(jì)老年住院患者，發(fā)現(xiàn)60 ? 79歲患者中，貧血發(fā)生率為35.5%；80歲以上老年人中，貧血高達(dá)49.3%老年人的貧血癥狀易被理解為自然衰老現(xiàn)象。特別是，慢性貧血往往僅表現(xiàn)為心悸、氣短，常被誤認(rèn)為一般衰弱。因而，主動(dòng)為此就醫(yī)者并不多,老年人貧血問(wèn)題：,貧血患者的心排血

35、量并未減少，冠脈血流量也無(wú)進(jìn)一步降低。但因血紅蛋白少，實(shí)際血氧含量低。在這種情況下，心肌真正得到的氧仍不足。另一方面，心臟又必須增大排血量，才能滿足全身對(duì)氧的需要，迫使心臟做功量加重，因而心肌的需氧量也增高。這就是本例病人入院前頻發(fā)心絞痛的原因糾正貧血?血氧含量增高?全身需血量相應(yīng)降低?心臟工作量減低，達(dá)到能耐受范圍內(nèi)?不發(fā)心絞痛,冠脈管腔狹窄的分級(jí),通常將冠脈管腔狹窄分為4級(jí) 狹窄≤25% 為Ⅰ級(jí) 26-50%

36、 為Ⅱ級(jí) 51-75% 為Ⅲ級(jí) 76-100% 為Ⅳ級(jí) 如無(wú)附加的血管痙攣， Ⅰ/Ⅱ級(jí)狹窄一般不致使血流減少,動(dòng)態(tài)看缺血,因冠脈硬化狹窄致心肌供血量有所減低者，平時(shí)可無(wú)心絞痛。因?yàn)榘察o狀態(tài)下心肌需氧量較低，可以保持供需平衡附加了血壓波動(dòng)、心律失常、體力負(fù)荷增加、情緒激動(dòng)、植物神經(jīng)功能不穩(wěn)定、冠脈痙攣，或者有貧血、甲亢等因素，就可能打破原有平衡，導(dǎo)致心肌缺氧，誘發(fā)心絞痛（治療也應(yīng)根據(jù)誘

37、因而定）,冠脈血流的特點(diǎn),一般動(dòng)脈內(nèi)血液流動(dòng)取決于其近端和遠(yuǎn)端的壓力差，之所以有收縮壓和舒張壓的變動(dòng)，就是受到心臟搏動(dòng)的影響 冠狀動(dòng)脈的近端為主動(dòng)脈根部，遠(yuǎn)端深入心?。煞譃楸谕舛魏捅趦?nèi)段，前者輸送血液，后者血氧交換） 隨著心臟搏動(dòng)，冠脈內(nèi)壓力發(fā)生很大改變，對(duì)血流產(chǎn)生顯著的影響,心室收縮期,主動(dòng)脈根部壓= 左室內(nèi)壓冠脈血流停止,（心肌變白）,舒張期,主動(dòng)脈舒張壓明顯>左室舒張壓冠脈血流進(jìn)入心肌,（心肌

38、變紅）,,舒張期供血，是冠狀動(dòng)脈血流的重要特點(diǎn) 因此，心率增快致舒張期縮短，會(huì)使心肌供血減少。同時(shí)，隨著心率增快或高鈣所致心肌單位時(shí)間壓力變數(shù)增加，心肌氧耗量也同步增多，致使供需矛盾更加突出。,,主動(dòng)脈瓣狹窄或肥厚型心肌病引起主動(dòng)脈瓣下（心室流出道）狹窄（對(duì)冠脈血流的影響相仿——可致左室排血阻力升高，心肌作功量和氧耗量增加，并因室壁張力高而使冠脈壁內(nèi)段血流降低,高血壓、肥厚型心肌病或其他原因引起心肌增厚，使冠脈壁內(nèi)段

39、流程變長(zhǎng)，引起終末段冠脈血流減少，導(dǎo)致心內(nèi)膜下缺血，甚至壞死,心肌肥厚（舒張期）冠脈壁內(nèi)段流程變長(zhǎng)冠脈終末段血流減少內(nèi)膜下缺血,貧血，血紅蛋白低，血氧含量相應(yīng)下降；肺心病，通氣量減少，血氧飽和度低 在這些情況下，即使冠脈血流量正常，由于實(shí)際氧含量低，仍可因心肌缺氧而發(fā)生心絞痛,各種心律失常除可能在不同程度上影響心臟排血功能外，對(duì)冠脈血流也會(huì)產(chǎn)生或多或少的不良影響,引起心肌缺血的因素多,心肌供血量下降心肌

40、供血量不穩(wěn)定心肌需血量增高心臟排血阻力增高冠脈近端壓降低冠脈遠(yuǎn)端壓增高冠脈壁內(nèi)段流程延長(zhǎng)血容量過(guò)多/不足……,,冠脈狹窄心律失常勞累/激動(dòng)/甲亢/發(fā)熱A瓣狹窄/A痙攣/血脂/血糖/血壓高主A瓣漏/休克心衰心肌肥厚休克/心衰/脫水,,,,,,,,,,可用來(lái)治療心絞痛的藥（1）,硝酸酯類——消心痛、魯南欣康……可緩解心絞痛，但不能降低死亡率鈣拮抗劑——合心爽、異搏定……可緩解心絞痛，不增加心臟事件危險(xiǎn)（

41、變異性心絞痛，首選鈣拮抗劑 ）ß-阻滯劑——心得安、阿替洛爾……降低死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率血小板抑制劑——阿斯匹林、抵克立得適用于所有無(wú)禁忌癥的冠心病患者,可用來(lái)治療心絞痛的藥（2）,抗凝劑——肝素、華法令適用于其他治療無(wú)效的頑固心絞痛中成藥——速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸……（替換使用）降脂藥——他丁類、貝特類可顯著減少不良缺血事件轉(zhuǎn)化酶抑制劑——卡托普里、洛丁新……可減少心梗/卒中，特別適于糖尿病

42、者鎮(zhèn)靜、解焦慮劑——安定、芬那露,硝酸酯類:硝酸甘油(nitroglycerin)等 β受體阻斷藥:普萘洛爾(propranolol)等 鈣通道阻滯藥:硝苯地平(nifedipine)等,常用的抗心絞痛藥物,硝酸甘油（nitroglycerin ） 硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate） 單硝酸異山梨酯 (isosorbide mononitrate),§2. Nitrates and nitr

43、ites,硝酸甘油(nitroglycerin),【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【體內(nèi)過(guò)程】【藥理作用及作用機(jī)制】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)及耐受性】,,,,,體內(nèi)過(guò)程,肝臟首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，F(xiàn)僅8%舌下含服吸收快，1-2min起效維持20-30min,1.基本作用: 松弛平滑肌,尤其對(duì)血管平滑肌最明顯(V、A、冠脈）。,藥理作用,2.抗心絞痛作用:,擴(kuò)張V→回心血↓→前負(fù)荷↓,心室容積↓→ 室壁張力↓→耗O2↓擴(kuò)張A(較大量)→外

44、阻↓→后負(fù)荷↓→室壁張力↓ →耗O2↓擴(kuò)張血管→BP↓→反射性HR↑,力↑→耗O2↑,治療量時(shí)---總耗氧量↓,(1)↓耗O2量：,(2)↑供O2量 (缺血區(qū)):,選擇性擴(kuò)張冠脈的輸送血管和側(cè)枝血管： 促使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺 血區(qū), --改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血： 回心血量?—左室舒張末壓?, 左室壁張力?— 心內(nèi)膜血管阻力?—利于血液從心外膜流向心 內(nèi)膜缺血區(qū),,,,,

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,硝酸甘油,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū) 缺血區(qū) 非缺血區(qū) 缺血區(qū) 硝酸甘油對(duì)冠脈血流分布的影響,,,輸送血管,阻力血管,（3）保護(hù)心肌細(xì)胞，↓缺血性損傷,硝酸甘油釋放NO→促進(jìn)PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）生成與釋放→保護(hù)心肌→縮小梗死范圍。改善心室重構(gòu)增強(qiáng)心肌電穩(wěn)

46、定性→消除折返、改善傳導(dǎo)→合并癥減少,1.在血管平滑肌C內(nèi)釋放NO,,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶,,NO,,,細(xì)胞內(nèi)的Ca++↓,,松弛平滑肌,硝酸酯類藥物,,活化鳥苷酸環(huán)化酶,cGMP ↑,↑,作用機(jī)制,2.↑PGI2的生成與釋放；3.↑降鈣素基因相關(guān)肽合成與釋放→ 激活血管平滑肌C膜 KATP通道→細(xì)胞膜超極化→強(qiáng)烈擴(kuò)血管。4. NO →抗PC聚集,1.防治各型心絞痛: 2.急性心梗: iv- ↓耗氧，缺血區(qū)供血↑，

47、 抑制血小板聚集，粘附 –縮小心梗面積 *反復(fù)連續(xù)-要限制用量3.心功能不全: ↓前后負(fù)荷4.急性呼衰和肺動(dòng)脈高壓: 擴(kuò)張肺血管,改善通氣,臨床應(yīng)用,1.血管舒張反應(yīng)(治療量):搏動(dòng)性頭痛,面紅, 顱內(nèi)壓眼內(nèi)壓↑,體位性低血壓,反射性HR↑。2.BP過(guò)度↓、暈厥、反射性加重心絞痛(大劑量)3.高鐵血紅蛋白癥(過(guò)量/過(guò)頻):嘔吐，發(fā)紺

48、 可靜注亞甲蘭4.耐受性: 可能與 –SH 消耗、交感 NS 和 RAS激活、自由基生成有關(guān)。,不良反應(yīng),盡量小劑量應(yīng)用, 大劑量時(shí)應(yīng)減少給藥次數(shù)；采用間歇療法：補(bǔ)充-SH 供體：乙酰半胱氨酸, 蛋氨酸；應(yīng)用抗氧化劑：如維生素C注意飲食結(jié)構(gòu)：肉類、蛋白含大量-SH ，水果、蔬菜、奶制品不含-SH 。,減少耐受性產(chǎn)生的措施,1.作用慢、弱、久； 2.個(gè)體差異較大，較大劑量易引起頭痛， 低血壓。 3.用于

49、預(yù)防心絞痛發(fā)作，心梗引起心衰的 長(zhǎng)期治療。,硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate，消心痛）,β1,β2 阻斷藥： 普萘洛爾(propranolol) 吲哚洛爾(pindolol) 噻嗎洛爾(timolol) 選擇性β1阻斷藥：美托洛爾(metoprolol) 阿替

50、洛爾(atenolol) 醋丁洛爾(acebutolol),§3. β- Adrenergic receptor blockers,【CONMMON DRUGS】,1、降低心肌耗氧量： 阻斷β1→HR↓,收縮力↓→耗O2量↓↓ 心室容積↑，射血時(shí)間↑→耗O2↑,缺點(diǎn),抗心絞痛機(jī)制,,,選擇性擴(kuò)冠脈→血液易流向代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)

51、增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)→ 增加缺血區(qū)血液灌注量心率↓ →舒張期相對(duì)延長(zhǎng)→血液易從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜,2、改善心肌缺血區(qū)的供血：,3.改善心肌代謝,1)↓脂肪分解- 心肌FFA ↓; 2)改善缺血區(qū)對(duì)G攝取利用，改善糖代謝 → 耗O2量↓; 3）增加氧合血紅蛋白和氧的解離 → 增加 組織供氧。,1.心絞痛:穩(wěn)定型心絞痛對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的伴有心律失常、高血壓者禁止用于變異型心絞痛（R)2.心肌

52、梗塞: 縮小梗死區(qū)范圍，但因抑制心縮力要慎用,臨床應(yīng)用,β阻斷藥與硝酸酯類合用→↑療效, ↓不良反應(yīng). Why？ - 兩藥協(xié)同降低耗氧量 - β阻斷藥對(duì)抗硝引起的HR↑,收縮力↑ - 硝可縮小β阻斷藥所致心室容積↑ ， 射血時(shí)間↑,硝苯地平(nifedipine) 維拉帕米(verapamil) 地爾硫卓(diltiazem) 普尼拉明(prenylamine),§4. Calci

53、um channel blockers,1、降低心肌耗氧量: 阻滯鈣通道→HR↓,心縮力↓→耗O2量↓； 血管擴(kuò)張, 外周阻力↓→心負(fù)荷↓→耗O2量↓。2、舒張冠狀血管 擴(kuò)張冠脈(輸送血管,阻力血管,尤其痙攣血管); 擴(kuò)張程度: Nif > Dil > Ver3、保護(hù)缺血心肌: ↓細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載 （Ca2+超載→氧化磷酸化能力↓→促使細(xì)胞死亡）4、抑制血小板聚集:

54、↓血小板內(nèi)Ca2+濃度 5、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生與釋放NO,藥理作用,阻滯鈣通道→C內(nèi)Ca2+↓,1.變異型心絞痛療效顯著2.對(duì)穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型心絞痛和急性心梗也有效,臨床應(yīng)用,- 可松弛支氣管，適合伴支氣管哮喘者 擴(kuò)冠脈，故變異性最佳 抑制心肌作用較弱，且擴(kuò)外周血管反射 性加強(qiáng)心縮力，較少誘發(fā)心衰 因擴(kuò)外周血管，適合于外周血管痙攣性 疾病,鈣通道阻滯藥治心絞痛優(yōu)點(diǎn),擴(kuò)冠，外周A強(qiáng)，對(duì)變異型最有效（首選）.與β

55、阻斷藥合用可↑療效 Why？ 有報(bào)道本藥↑心?？赡?。,！,硝苯地平(nifedipine),擴(kuò)冠較弱，多不單獨(dú)用于變異型；與β阻斷藥合用可↑療效，但合用時(shí)抑制心臟明顯，應(yīng)慎重！伴有心衰、心動(dòng)過(guò)緩、竇房/房室阻滯者禁用。,維拉帕米(verapamil),1.作用強(qiáng)度介入維拉帕米和硝苯地平 之間2.伴心衰、心動(dòng)過(guò)緩、竇房/房室阻滯者 慎用。,地爾硫卓(diltiazem),§5. Other Anti- Angi

56、na Pectoris Drugs,丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉- 抑制血小板聚集及血栓形成，改善缺血心肌的乳酸代謝----抗心腦缺血用于心絞痛、心梗，冠心病尼可地爾 釋放NO → cGMP增加→促進(jìn)K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流→血管擴(kuò)張、保護(hù)心肌→主要用于變異型心絞痛,這些藥雖然都具有抗心絞痛的作用，但是它們的藥理特性、作用機(jī)理、適應(yīng)證和副反應(yīng)卻不相同，并非可以任意使用的。應(yīng)該根據(jù)具體病情，合理選藥。要想使用得當(dāng)，可參考以下規(guī)律,特殊

57、情況導(dǎo)致心絞痛處理,高血壓——降壓藥心動(dòng)過(guò)速——β阻滯劑、異搏定心動(dòng)偏快——合心爽心動(dòng)偏慢——消心痛、魯南欣康……肥厚梗阻型心肌病——β阻滯劑、異搏定心功能減退——強(qiáng)心、利尿、ACEI肺心病——祛痰、平喘、吸氧脫水——補(bǔ)水,貧血——營(yíng)養(yǎng)、鐵劑、小量輸血焦慮緊張 —— 鎮(zhèn)靜解焦慮藥心律失常 —— 抗心律失常高粘血癥（高糖、脂） —— 根據(jù)病因處理，抗高粘巨球蛋白血癥 —— 相應(yīng)處理嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣病變、

58、肥厚梗阻型心肌病 —— 手術(shù),硝酸酯類的抗心絞痛作用很好，缺點(diǎn)為很容易發(fā)生耐藥，因而療效降低甚至消失。其長(zhǎng)效制劑并無(wú)更多優(yōu)越性，有的專家認(rèn)為更易產(chǎn)生耐藥。有時(shí)僅用硝酸酯類數(shù)日，耐藥即已發(fā)生，好在停藥10多小時(shí)即能恢復(fù)其藥效?？梢?jiàn)，一般每日幾次長(zhǎng)期服用并不合適。,偶爾發(fā)生心絞痛的人，不必每天服藥，只須把藥帶在身邊，備而不用面臨體力勞累或情緒激動(dòng)的情況，擔(dān)心發(fā)病，可在事先服一次藥容易在上班時(shí)發(fā)病的，可在早晨和中午服藥在頻發(fā)心絞痛的情

59、況下才需要每日服用3、4次，但持續(xù)7?10天即應(yīng)試行停藥如果停藥即發(fā)心絞痛，應(yīng)交替使用其他抗心絞痛的藥物,β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑作用較穩(wěn)定，適于較長(zhǎng)期使用。但少數(shù)長(zhǎng)期服用大劑量β受體阻滯劑者，突然停藥可能誘發(fā)心絞痛，故宜逐漸減量再停，較為妥當(dāng) 老年人使用異搏定，應(yīng)注意心率減慢的程度。個(gè)別老年人可致心率顯著緩慢，甚至誘發(fā)傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征,通過(guò)以上討論可知，一遇胸悶胸痛（心絞痛？）就認(rèn)為是冠心病，而且不細(xì)問(wèn)病史

60、，不查體，想當(dāng)然地給予消心痛、硝酸甘油或速效救心丸等藥，是非常片面的想法,Chapter 24,Drugs Used for Treatment of Angina Pectoris,缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ),動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達(dá)國(guó)家人口死亡的主要原因，在我國(guó)也有死亡率增高的傾向。動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。,,高血脂、高血壓、吸煙等,內(nèi)皮損傷,Pt聚集、血栓形

61、成,血漿成分通透性增加,單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活,平滑肌細(xì)胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細(xì)胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內(nèi)膜增生,粥樣硬化灶,動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,,,,,,,,,【動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理】,動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素,主要危險(xiǎn)因素吸煙高血壓TC或LDL↑HDL ↓ 糖尿病高齡,協(xié)同危險(xiǎn)因素肥胖腹部肥胖體力活動(dòng)過(guò)少家族史行為、性格、社會(huì)因素種族、文化,條件危險(xiǎn)因素,TGLDL-c同型

62、半胱氨酸脂蛋白a凝血因子炎性標(biāo)志物（c-反應(yīng)蛋白）,動(dòng)脈粥樣硬化,動(dòng)脈粥樣硬化的形成,動(dòng)脈粥樣硬化,缺血性心臟病中事件進(jìn)程,,危險(xiǎn)因素,心衰死亡,內(nèi)皮功能不全,CAD,心肌缺血,心梗,重構(gòu),進(jìn)行性擴(kuò)大,心律失常 SCD 心肌喪失,心絞痛 無(wú)癥狀,脂蛋白系統(tǒng),血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,,,【脂蛋白的生理

63、功能】,LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞,HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,,,,,,【脂蛋白的臨床意義】,CM可能與AS有關(guān)。,VLDL水平升高是CHD的危險(xiǎn)因子。,IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL, 具有更強(qiáng)的致AS作用。,HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護(hù)因

64、子。,【脂蛋白的臨床意義】,血漿脂質(zhì)代謝紊亂,血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL） 濃度＞正常濃度中間密度脂蛋白（IDL）或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常 都稱為血漿脂代謝紊亂 血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)

65、生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。,,臨床高脂血癥的分類,血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化,血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣形成的重要危險(xiǎn)因素。 大量臨床試驗(yàn)證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會(huì)使冠心病的危險(xiǎn)性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高H

66、DL-C水平，可延緩動(dòng)脈粥樣病變的進(jìn)展，減少冠心病的危險(xiǎn)。VLDL和TG可能不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。,動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的關(guān)鍵步驟,內(nèi)皮功能不全,吸煙、高血壓、炎癥、DM,,NO↓，血管收縮異常,,,血小板黏附、聚集,,細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子,,自由基,,氧化的LDL,,,內(nèi)皮通透性↑,,,,單核細(xì)胞趨化,,,生長(zhǎng)因子,,平

67、滑肌細(xì)胞增殖、移行,,進(jìn)入內(nèi)皮下間隙,脂質(zhì)條紋,泡沫細(xì)胞,,,,脂質(zhì)斑塊,抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物,抗高血壓藥抗血小板藥調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類黏多糖和多糖類,ACEI / ARB,CCB,β-RB,,,,,調(diào)血脂藥,一、主要降低TC和LDL的藥物二、主要降低TG及VLDL的藥物三、降低 Lp（a）的藥物,HMG-CoA還原酶抑制藥,3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-

68、coenzyme A ，HMG-CoA）還原酶抑制藥是治療高膽固醇血癥的藥物，也稱他汀類（statins）,美伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,,,,,,,,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鯊烯,膽固醇,,,,STATINS,【他汀類】,,【他汀類】,,B,,,B,TG,CMR/IDL,,C-II,CM/VLDL,LPL,,,,A-I,,,CE,CE,FC,,FC,,LCAT,,A-I,ABC1,Macropha

69、ge,Mature HDL,Nascent HDL,,,,LDLR,,HL,,,,,,STATINS,,STATINS,STATINS,,?,HMG-CoA還原酶抑制藥的藥理作用及機(jī)制,1．對(duì)HMG-CoA還原酶的作用 抑制HMG-CoA還原酶的活性，而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成 2．對(duì)LDL受體的影響 通過(guò)刺激細(xì)胞表面使LDL受體合成和數(shù)量增加。3．對(duì)脂質(zhì)和脂蛋白濃度的影響 阻斷MVA的合成，使MVA的代謝產(chǎn)