第十一章心臟疾病的生化標(biāo)志物

1、第十章 心臟疾病的生物化學(xué)標(biāo)志物,一、概述,二、冠心病危險因素學(xué)說,五、心力衰竭和高血壓病的生化改變,四、心臟疾病生物化學(xué)標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,三、急性心肌損傷生化標(biāo)志物,主要內(nèi)容,,第一節(jié) 概述,心血管病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病, 是發(fā)達(dá)國家的第一位死因。,返回章,心腦血管病主要的病理組織學(xué)基礎(chǔ)都是動脈硬化。,血液生化檢查：酶類與蛋白類心臟標(biāo)志物,價格昂貴不適合動態(tài)監(jiān)測,價格較便宜且適合動態(tài)監(jiān)測,心臟疾病的診斷技術(shù),,1969年，國際

2、衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,①典型的病史和長期的胸痛。②明顯的心電圖改變。③一系列酶的改變,2000年，國際衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,心肌肌鈣蛋白升高隨后緩慢降低或CK-MB快速升高后降低，并伴有如下癥狀之一可診斷為AMI。 ① 缺血癥狀。 ② ECG 出現(xiàn)病理 Q 波。 ③ECG 呈缺血改變（ ST 段抬高或降低）。 ④ 冠狀動脈檢查有異常。,冠 心 病,原因：由冠狀動脈硬

3、化、狹窄導(dǎo)致心肌供血減少引起。,急性冠脈綜合癥 （ACS）,,,臨床典型胸痛史者，根據(jù)心電圖: 1. ST段抬高的AMI（STEMI） 2. ST段不抬高的AMI（NSTEMI）: ①非ST段抬高性急性心肌梗死 cTn≥正常上限。 ②不穩(wěn)定心絞痛 cTn≤正常上限。,,急性冠脈綜合癥,,危險因素：是指個體固有的生理、心理因素或生活環(huán)境中的其他因素。它們的存在可促使疾病

4、發(fā)生，去掉以后可減緩甚至阻止疾病的發(fā)生。 針對危險因素所采取的措施，使冠心病發(fā)病率和死亡率明顯下降。,第二節(jié) 冠心病危險因素學(xué)說,,①危險因素并不等同于病因。②危險因素不是診斷指標(biāo)。③同一疾病可能有多種危險因素，臨床常用 相對危險度（RR）表達(dá)其危險程度。 RR是指暴露于某一危險因素的人與未暴露于此危險因素或與危險因素低于某一水平者相比較，發(fā)病的概率的比值。,★高膽固醇是重要的危險因素，也是促進(jìn)動脈硬化的

5、主要物質(zhì)； ★其常規(guī)測定指標(biāo)是TC（＜5.7mmol/L)、HDL-C和TG； TC和HDL-C不是很充分的預(yù)報因子,TC／HDL-C比值可更準(zhǔn)確地預(yù) 報冠心病的發(fā)生，TC／HDL-C＞5，冠心病發(fā)病率急劇上升。 ★我國目前也將TC和HDL－C作為冠心病臨床診斷的首選輔助指標(biāo).,1. 血脂,冠心病危險因素中最有價值，可及早預(yù)防和治療,2.CRP,★ CRP和冠心病密切相關(guān)，被看做獨立的危險因素；★ CRP的升高反映了動脈

6、硬化存在低度的炎癥過程和粥樣 斑塊的脫落；★ 和嚴(yán)重感染時的CRP不同，冠心病人的CRP僅輕度升高?！?超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)，是冠心病一個長期或短期的危 險因素，<2mg/L。,hsCRP和TC：HDL-C聯(lián)合分析，大大提高了預(yù)測冠心病的準(zhǔn)確性。,3. 凝血因子,★冠脈內(nèi)血栓生成是冠心病發(fā)展加劇的主要因素之一，是特發(fā)性冠脈事件的最重要的原因。 ★溶栓療法已為急性心肌梗死病人的主要治療措施：90％的急

7、性心肌梗死有血栓生成 （首劑需在6h內(nèi)使用）?！飫用}血栓形成的主要危險因素是：血漿纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ和血漿纖溶酶原激活抑制劑。,動脈血栓形成的主要危險因素：,血漿纖維蛋白原:冠心病病人血中纖維蛋白原＞3g/L是發(fā)生 惡性事件的預(yù)兆。 凝血因子Ⅶ:(1)在中年男性中，因子VII的升高是冠心病獨 立的危險因素;(2)因子VII水平升高25％，5年內(nèi)發(fā)生冠心病 的危險性增加62％。血漿纖溶酶原激活抑制劑:冠心病獨立的危險因素

8、，其作用 尚需進(jìn)一步證實。,,今后發(fā)生冠心病的相對危險度,,①主要或僅存在于心肌組織，在心肌中有較高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范圍的損傷。 ②能檢測早期心肌損傷，且窗口期長。 ③能估計梗死范圍大小，判斷預(yù)后。 ④能評估溶栓效果。,第四節(jié) 急性心肌損傷生化標(biāo)志物,理想的心肌損傷標(biāo)志物除高敏感性和特異性外應(yīng)該具有以下特性：,,心肌標(biāo)志物的發(fā)展史,,一、LD和LD同工酶,1.細(xì)胞的胞漿和線粒體中 ，四聚體 ，2

9、.H4(LD1)，MH3(LD2)， M2H2(LD3)， M3H(LD4)，M4(LD5)；3.心臟、腎臟和紅細(xì)胞所含的LD同工酶比例相近，以LD1和LD2為主 .,血中出現(xiàn)時間 ：發(fā)作后8～12h 峰值時間 ：48～72h 半壽期 ：57～170h 回復(fù)正常 ：約7～12d,①限制LD應(yīng)用，不作為常規(guī)檢查項目，對病人作個案處 理，主要用于排除急性心肌梗死診斷。②在胸痛發(fā)作24h后測定LD

10、同工酶，作為CK–MB補(bǔ)充:LD出 現(xiàn)較遲，窗口期較長，如果連續(xù)測定LD,對于就診較遲CK 己恢復(fù)正常的AMI病人有一定參考價意義。 ③LD出現(xiàn)較遲，如果CK–MB或cTn已有陽性結(jié)果，AMI診斷 明確，就沒有必要再檢測LD和LD同工酶。④LD1/LD2比例（＞0.76%）更敏感和特異，但不用于評估 溶栓療法（常致溶血，使LD1升高）。,檢測AMI時LD和LD同工酶的應(yīng)用原則：,,1.CKBB(CK1)存在于腦組織中

11、，CKMB(CK2) 和CKMM(CK3) 存在各種肌肉組織中；2.CK-MB占心肌總CK的l5%～25%（骨骼肌中為1～2%）。 3.CK–MB：1972年首次用于臨床。4.CK、CK–MB：世界上應(yīng)用最廣泛的心肌損傷指標(biāo)。較 早期診斷AMI，估計梗死范圍大小或再梗死。,二、CK和CK同工酶,血中超過正常：發(fā)作后4～6h達(dá)峰值時間：24h回復(fù)正常：48～72h CK半壽期：10～12h,CK-MB亞型在AMI時出現(xiàn)

12、早于CK-MB. CK-MB2＞1.9U/L且CK-MB2/CK-MB1＞1.5為標(biāo)準(zhǔn); MB2/MB1和MM3/MM2的比值升高(正常人＜1)均可作為診斷AMI的標(biāo)準(zhǔn)之一。 CK-MM3/CK-MM1＞1.0也可作為AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。 CK亞型分析在診斷AMI的特異性和靈敏度方面優(yōu)于CK總酶和同工酶。,CK-MB的質(zhì)量檢測：1985年，單克隆抗體法，其診斷AMI較 酶法更敏感、更穩(wěn)定、更快（1

13、0 ～40min），且可以自動 化。CK同工酶亞型（即CKMB的亞型）：常用高壓電泳分離（快 速、敏感），但其不是臨床常規(guī)項目。 測定時間：住院時、3h后、6h后、9h后共4次。,檢 測,臨床意義（CK及其同工酶）,總CK＞100U／L，CK-MB＞15U／L， ％CKMB＜4％，多考慮肌 肉疾病，總CK＞200U／L， ％CKMB在4％～25%，AMI診斷可成立總CK＞200U／L， ％CKMB＞25％，有CK–

14、BB或巨型CK存在。,(1)較早期診斷AMI、估計梗死范圍大小或再梗死。,（2）觀察再灌注的效果。,溶栓后幾小時內(nèi)，CK-MB繼續(xù)升高，然后下降（沖洗現(xiàn)象）。,,①快速、經(jīng)濟(jì)、有效，能準(zhǔn)確診斷急性心肌梗死，是當(dāng)今應(yīng) 用最廣的心肌損傷標(biāo)志物。 ②其濃度和急性心肌梗死面積有一定的相關(guān)，可大致判斷梗死范圍。 ③能測定心肌再梗死。 ④能用于判斷再灌注。,CK作為AMI標(biāo)志物優(yōu)點：,,①特異性較差，特別難以和骨骼肌疾病、損傷鑒別

15、。 ②在急性心肌梗死發(fā)作6h以前和36h以后敏感度較低，只有CK–MB亞型可用于急性心肌梗死早期診斷。 ③對心肌微小損傷不敏感。,缺 點：,,肌鈣蛋白(Tn)：各種骨骼肌胞漿的細(xì)絲中，由鈣介導(dǎo) 調(diào)節(jié)肌肉收縮。1965年首次發(fā)現(xiàn)Tn，新的蛋白因子。1971年Tn電泳分離出三個組分:肌鈣蛋白C（TnC）, 肌鈣蛋白I（TnI）, 肌鈣蛋T(TnT)。,三、肌鈣蛋白(Tn),cTn為心肌特有,

16、并且正常人血清中幾乎測不到cTn.因而cTn分辨力高，特異性高。 由于心肌中肌鈣蛋白的含量遠(yuǎn)多于CK(心肌含肌鈣蛋白10.8mg/g,含CK1.4mg/g)，因而敏感度高于CK，不僅能檢測出急性心肌梗死病人，而且能檢測微小損傷。和CK-MB比較，對AMI有較高的分辨能力。,AMI后4～8h升高（與CK-MB類似，但晚于肌紅蛋白），但窗口期長窗口期長，cTnT長達(dá)7天，cTnI長達(dá)10天，甚至14天。診斷發(fā)現(xiàn)較遲的急性心肌梗死，替

17、代LD。,cTn在AMI發(fā)生后的變化,cTnT的臨床意義,1.用于AMI的診斷:隨時間延長,敏感性逐步提高.發(fā)生6h后，敏 感性達(dá)90％以上（可達(dá)5天以上）；對于單一性AMI,特異性低 于CK-MB. 2.應(yīng)用cTnT對不穩(wěn)定心絞痛病人監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)一些輕度和小范 圍心肌損傷；對于心肌炎、不穩(wěn)定性心絞痛診斷，cTnT是比 CK-MB敏感。3.cTnT還可用于評估溶栓療法的成功與否，觀察冠狀動脈是否 復(fù)通;（雙峰的出

18、現(xiàn)）4.cTnT與CK-MB均常用于判斷急性心肌梗死大??；,心梗后灌注成功與未再灌注病例cTnT的變化,未再灌注,灌注成功,,cTnI的臨床意義,1.cTnI是一個十分敏感和特異的AMI標(biāo)志物，心肌損傷后4～6h釋放入血； 2.和cTnT一樣，cTnI可用于溶栓后再灌注的判斷， 3.cTnI可敏感地測出小灶性可逆性心肌損傷存在：不穩(wěn)定心絞痛和非Q波MI。,目前檢測的cTnI多以復(fù)合物形式存在：在AMI中90％是 cTnI–c

19、TnC復(fù)合物，5％的cTnI–cTnT。,心肌鈣蛋白優(yōu)點 1）敏感度高于CK，不僅能檢測出急性心肌梗死病人，而 且能檢測微小損傷，如不穩(wěn)定性心絞痛、心肌炎。 2）檢測特異性高于CK。 3）有較長的窗口期，有利于診斷遲到的急性心肌梗死和 不穩(wěn)定性心絞痛、心肌炎的一過性損傷。 4）雙峰的出現(xiàn)，易于判斷再灌注成功與否。 5）肌鈣蛋白血中濃度和心肌損傷范圍的較好的相關(guān)性， 可用于判斷病情輕重，指

20、導(dǎo)正確治療。 6)胸痛發(fā)作6h后，血cTn濃度正?？膳懦鼳MI,,心肌鈣蛋白缺點 1）在損傷發(fā)作6h小時內(nèi)，敏感度較低，對確定是否早期使用溶栓療法價值較小。 2）由于窗口期長，診斷近期發(fā)生的再梗死效果較差。,,Mb是一種氧結(jié)合蛋白，廣泛存在于各種肌肉中（特異性不高），約占肌肉中所有蛋白的2％。 Mb分子量小，僅17.8kD，小于CK-MB（84kD）質(zhì)更小于LDH（134kD），且位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，故出現(xiàn)較早

21、。到目前為止，它是AMI發(fā)生后最早的可測標(biāo)志物。,四、肌紅蛋白(Mb),使用溶栓療法越早，搶救AMI成功率越高； 最好在發(fā)作3h內(nèi)溶栓，每延遲1h，病人在30天內(nèi)存活機(jī)會減少21/1000； 且首劑必須在急性心肌梗死發(fā)作6h以內(nèi)應(yīng)用，超過6h，溶栓療法無效。,關(guān)于溶栓療法的時間,故早期診斷AMI顯得優(yōu)為重要。,,升高時間：2h達(dá)高峰時間：6～9h，恢復(fù)至正常時間：24～36h 陰性預(yù)測價值：100％，在胸痛

22、發(fā)作2～12h內(nèi)，如Mb陰性可排除急性心肌梗死。,AMI病人血中Mb,,過度體育鍛煉、骨骼肌創(chuàng)傷、休克、嚴(yán)重腎衰、肌肉注射等。,其他血清Mb升高：,,心肌梗死病人和急性骨骼肌損傷病人的肌紅蛋白和碳酸酐酶Ⅲ（CaⅢ）心肌梗死和急性骨骼肌損傷時，肌紅蛋白升高，但CaⅢ特異性較高，僅見骨骼肌損傷時，在心肌梗死時，始終正常。,,1.優(yōu)點： 1）在急性心梗發(fā)作12h內(nèi)診斷敏感性很高，有利于早期診斷，是至今出現(xiàn)最早的心梗標(biāo)志物。 2）能用于

23、判斷再灌注是否成功。 3）能用于判斷再梗死。 4）在胸痛發(fā)作2～12h內(nèi)，肌紅蛋白陰性可排除急性心梗診斷。,肌紅蛋白的評價,,2.缺點： 1）特異性較差，但如結(jié)合CAⅢ，可提高診斷急性心梗特異性。 2）窗口期太短，回降到正常范圍太快，峰值在12h,急性心梗發(fā)作后16h后測定易見假陰性。,第五節(jié) 心臟疾病生化標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,①脂肪沉積、脂肪條紋形成，②粥樣斑塊形成，冠狀動脈血流減少，③粥樣斑塊破裂，冠狀動脈內(nèi)血栓形成，心肌缺

24、血，④一支以上冠狀動脈完全阻塞或痙攣，心肌壞死。,冠心病的自然病程,前兩個階段病人無癥狀,,,缺血修飾性白蛋白（ IMA）： 在缺血時，由于自由基等破壞了血清清蛋白的氨基酸序列，而導(dǎo)致清蛋白與過渡金屬的結(jié)合能力改變，這種因缺血而發(fā)生與過渡金屬結(jié)合能力改變的清蛋白稱為缺血修飾清蛋白。,缺血修飾性清蛋白（ IMA）,早期心肌缺血的生化標(biāo)志物。,IMA的測定原理：,,血清中正常清蛋白以活性形式存在，加入氯化鈷溶液后，CO2

25、+可與清蛋白N-末端結(jié)合。心肌缺血患者血清中含有較多的修飾清蛋白，加入同樣濃度的氯化鈷后，由于IMA與CO2+結(jié)合的能力減弱，使溶液中存在較高濃度的游離鈷，二巰蘇糖醇（DTT）可與游離鈷發(fā)生顏色反應(yīng)，以測定其吸光度，即可推測IMA含量。,AMI標(biāo)志物應(yīng)用中的幾個問題,1. 急診室的胸痛甄別,只要休息時發(fā)生的胸前區(qū)不適，持續(xù)20min以上，就應(yīng)作緊急狀態(tài)處理。 為了提高診斷效率，迅速作出診斷：,,（1）縮短測定周期（t

26、urnaround time TAT）： TAT的定義為 從采集血樣標(biāo)本到報告結(jié)果的時間。 樣品測定周期（TAT）：從采集標(biāo)本到報告結(jié)果的時間。,,（2）標(biāo)志物的選擇① 早期標(biāo)志物：即急性心肌梗死發(fā)生6h內(nèi)血中即相對增加 如：Mb。 ② 確診標(biāo)志物：即在急性心肌梗死發(fā)生后6～12h血中濃度 增加，對心肌損傷有高的敏感性和特異 性，

27、在發(fā)作后數(shù)天仍異常。心肌鈣蛋白（指cTnT或cTnI）是當(dāng)前最好的確診急性心肌梗死的標(biāo)志物。,,2.心臟標(biāo)志物的檢測頻度,心臟標(biāo)志物的敏感性與發(fā)作后的時間密切相關(guān),峰值濃度和梗死面積有關(guān),這些都有賴于合理的檢測頻度有關(guān) 。 　排除AMI，缺少決定性心電圖依據(jù)時，抽樣頻率：入院時即刻,入院后4h，入院后8h,入院后12h或第二天清晨各測一次。 　有確診AMI的心電圖改變時的抽樣頻度可減少（如一日二次，早8：00和晚8：00）：

28、進(jìn)一步證實診斷，估計梗死范圍，確定有無再梗死。,3.心臟標(biāo)志物的判斷值,對于肌鈣蛋白設(shè)立兩個決定值：低的異常值決定有無心肌損傷，高的異常值就是診斷AMI的傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)。 cTnT低臨界值定≥0.06μg/L 0.06～0.5μg/L表明心肌損傷 ≥0.5μg/L為急性心肌梗死,,（1）心臟肌鈣蛋白(cTnT或cTnI)取代CK-MB成為檢出心肌損傷的首選標(biāo)準(zhǔn)。 （2）臨床檢驗中只需開展一項心臟肌

29、鈣蛋白測定(cTnT或者cTnI)。沒有必要同時進(jìn)行二項心臟肌鈣蛋白測定。如已經(jīng)常規(guī)提供一項心臟肌鈣蛋白測定，建議不必同時進(jìn)行CK-MB質(zhì)量測定。,心臟標(biāo)志物應(yīng)用原則：,,（3）放棄所謂的心肌酶學(xué)測定，即不再將LD、AST、HBDH用于診斷ACS患者。不考慮繼續(xù)使用CK-MB活性測定法和LDH同工酶測定法來診斷ACS患者。如果因某些原因暫不開展cTnT或cTnI測定，可以保留CK和CK-MB測定以診斷ACS患者，但建議使用CK-MB質(zhì)量

30、測定法。（4）肌紅蛋白列為常規(guī)早期心臟標(biāo)志物。由于其診斷特異性不高，主要用于早期除外AMI診斷。,心臟標(biāo)志物應(yīng)用原則：,,（5）如果患者已有典型的可確診急性心梗的ECG(心電圖)變化，應(yīng)立即進(jìn)行針對急性心梗的治療。對這些患者進(jìn)行心臟標(biāo)志物的檢查有助于進(jìn)一步確認(rèn)急性心梗的診斷，判斷梗死部位的大小，檢查有無合并癥如再梗死或者梗死擴(kuò)展。應(yīng)減少抽血頻度，如第一天抽血二次。 （6）對那些發(fā)病6h后的就診患者，不需要檢測早期標(biāo)志物物如肌紅蛋

31、白。此時只需測定確定標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白。,心臟標(biāo)志物應(yīng)用原則：,,第六節(jié) 心力衰竭和高血壓病的生化改變,一、心力衰竭的生化改變,二、高血壓的生化改變,心力衰竭,又稱心臟功能不全 ：許多嚴(yán)重的心臟病（如急性心肌梗死）的歸宿，心臟不能有效地把心室內(nèi)的血液送至全身。80％的AMI死于（左）心衰、心源性休克。,心鈉肽（ANP）又稱心鈉素，是由心房分泌的28個氨基酸的多肽。 B鈉尿肽又稱腦鈉肽(BNP)，是來自腦和心室的32個氨基酸多肽

32、。 在血中，鈉尿肽以BNP和NT-proBNP兩種形式存在。兩者在機(jī)體中起排鈉，利尿，擴(kuò)張血管的生理作用。 當(dāng)心血容積增加和左室壓力超負(fù)荷時即可大量分泌。,,1）BNP是由心、腦分泌的一種含32個氨基酸的多肽激素，在機(jī)體中起排鈉，利尿，擴(kuò)張血管的生理作用。 2）BNP是一個較可靠的CHF診斷指標(biāo)，其升高程度和CHF嚴(yán)重程度相一致。現(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查BNP，BNP陽性者，再作超聲和其他進(jìn)一步檢查。 3）

33、BNP有很高的陰性預(yù)測價值，BNP正?？膳懦乃サ拇嬖?。 4）在呼吸困難病人，BNP是一個將來發(fā)生CHF的較強(qiáng)的預(yù)示因子。,BNP有以下特性,臨床意義,1、心力衰竭診斷： （1）單純BNP診斷CHF的正確率83.4％，如結(jié)合其他實驗室 檢查，診斷正確率可達(dá)90％以上。 （2）BNP有極高的陰性預(yù)測價值（96%），根據(jù)BNP可排除 96％的非心衰患者。,2、心力衰竭分級：

34、 心功能Ⅰ級：病人BNP平均水平244 pg/L, 心功能Ⅱ級：病人BNP平均水平389 pg/L, 心功能Ⅲ級：病人BNP平均水平640 pg/L, 心功能Ⅳ級：病人BNP平均水平817 pg/L, 總的急性充血性心衰BNP平均水平675 pg /L。 判斷值為BNP＞22pmol/L（100pg/L）。非CHF病人BNP平均水平<111pg/L。,3、呼吸困難鑒別診斷：4、心肌