腫瘤內科梁明杰

1、,腫瘤治療及輔助用藥,梁明杰赤峰市醫(yī)院藥劑科,什么是腫瘤,機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的控制，導致克隆性異常增生和分化障礙而形成的新生物。,概述,多因素作用 長時間積累 多步驟發(fā)展 多基因參與,腫瘤的病因,正常細胞 ↓細胞惡性轉化 ↓瘤細胞增生 ↓腫瘤形成 ↓血管新生 ↓侵襲和轉移

2、,腫瘤的多步驟發(fā)展,惡性腫瘤細胞的特點,增殖失控侵略性生長轉移,癌細胞增殖周期,,,,,,,,,,,,,,,增殖周期中細胞（使腫瘤增大）,暫不分裂的細胞（腫瘤復發(fā)根源）,G2,S,G1,M,無增殖能力細胞,死亡,G0,腫瘤：三種細胞,分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象）增殖細胞群生長比率處于G0期的細胞：復發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害,一、腫瘤化療的歷史,殷墟甲骨文-----瘤古埃及：砷化物油膏治療皮膚癌186

3、5年Lissauer亞砷酸溶液治療慢性白血病1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治療1942年“巴里災難”，氮芥成功治療淋巴肉瘤 ----開創(chuàng)了惡性腫瘤近代化療的時代,抗腫瘤化學藥品,干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤等。 破壞DNA結構和功能的藥物：烷化劑等。嵌入DNA干擾轉錄RNA的藥物：放線菌素D干擾蛋白質合成的藥物：長春堿類等。 激素藥物：腎上腺皮質激素,1.根據作用

4、機制,抗腫瘤藥物分類,2.根據細胞動力學角度,細胞周期非特異性藥物,細胞周期特異性藥物,3.根據化學結構及來源,烷化劑：氮芥類等。 抗代謝物：葉酸、嘧啶等?？鼓[瘤抗生素：絲裂霉素等。 抗腫瘤植物藥：長春堿類等。 激素：雌激素等。 雜類：鉑類配合物和酶等。,(一)影響核酸生物合成的藥物,為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期,常見的抗腫瘤藥物,機制:化學結構與葉酸相似而抑制二氫葉酸還原酶，阻止葉酸還原成四氫葉酸，導致DNA合成受阻

5、 應用:兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌;可作為免疫抑制劑應用,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,機制:細胞內轉變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 應用：對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療效較好,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,機制:阻止肌苷酸轉化為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成 應用:急性淋巴細胞白血病的維持治療

6、，大劑量治療絨毛上皮癌有效,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,機制：抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成應用：用于慢性粒細胞白血病和黑色瘤,羥基脲（hydroxycarbamide，HU,機制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡應用:對成人急性粒細胞白血病或單核細胞白血病效果好,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,(二)、破壞DNA結構和功

7、能的藥物,1.烷化劑 抗瘤機制 具有活潑的烷化基團，能與DNA或蛋白質的某些基團起烷化作用，形成交叉聯結或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害,常見烷化劑環(huán)磷酰胺（ＣＴＸ）噻替派（ＴＳＰＡ）白消安（馬利蘭）洛莫司汀、司莫司汀,代表藥:順鉑（cisplatin） 機制：烷化作用應用：抗瘤譜廣，對非精原細胞性睪丸腫瘤最有效,2.金屬化合物,絲裂霉素（mitomycin C） 具有

8、烷化作用,為破壞DNA的抗生素主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,3.抗生素類,博萊霉素,爭光霉素,平陽霉素與銅或鐵離子絡合，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復制，干擾細胞繁殖用于鱗狀上皮癌,可用于淋巴瘤的聯合治療,作用機制：通過嵌入DNA雙鏈，阻礙RNA多聚酶，抑制mRNA的合成常用藥物：放線菌素Ｄ阿霉素阿柔比星／多柔比星,（三）、干擾轉錄RNA的藥物,代表藥:長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）機制:抑制微管聚合和紡錘絲的形

9、成，中止細胞有絲分裂。主要作用于M期應用:前者主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，后者對兒童急性淋巴細胞白血病療效好。,１.長春堿類,（四）、干擾蛋白質合成的藥物,2.紫杉醇類,代表藥:紫杉醇和紫杉特爾機制:促進微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能，細胞有絲分裂停止用途:對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效。,3.干擾核蛋白體功能藥物,代表藥:三尖杉酯堿機制:通過分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能發(fā)揮作用,對S期細胞作用明顯

10、，屬細胞周期非特異性藥物。用途:對急性粒細胞白血病療效較好,4.影響氨基酸供應的藥物,代表藥: L-門冬酰胺酶機制:水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細胞缺乏這一重要氨基酸的供應而阻止其生長用途:急性淋巴細胞白血病,(五)、激素類,代表藥:糖皮質激素／雌激素／雄激素等機制:一些腫瘤生長與激素有關，改變激素水平可抑腫瘤生長應用:對激素依賴性腫瘤有效,胃腸道反應骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經毒性泌尿生殖系統毒性皮膚粘膜

11、損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應,抗癌化療藥物的不良反應,急性反應：化療結束后24小時內發(fā)生的惡心嘔吐。延遲性反應：化療結束24小時后發(fā)生的惡心嘔吐。預期性反應：既往接受化療的患者受到視覺、嗅覺、味覺以及環(huán)境等多種與以往化療相關刺激因素的影響而發(fā)生的惡心嘔吐反應。,腫瘤治療的止吐藥物,腫瘤化療所致的嘔吐，其形成嘔吐反射的神經遞質主要為多巴胺、乙酰膽堿、組胺、5-羥色胺（5-HT）和神經激肽(NK)。其針對性藥物主要是早期

12、的多巴胺受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、皮質類激素類的地塞米松、吩噻嗪類、甲氧氯普胺和大麻素等。,1、 作用機制 化療藥物 ↓ 腸粘膜嗜鉻細胞 ↓ 5-HT ↙↘傳入迷走神經 化學感受器 ↓ 嘔吐中樞 ↓

13、 嘔吐,,5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑,人類的5-HT受體至少存在7種類型。其中 5-HT3受體在中樞神經系統和周期組織起著重要作用，對焦慮、多種精神障礙及細胞毒藥物引起的嘔吐等有廣泛的影響。 5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性地阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結合，從而具有抗嘔吐的作用。,2、 種類 恩丹司酮（Ondansetron） 格拉司瓊（Gramisetron）

14、 托烷司瓊（Tropisetron） 拉莫司瓊（Ramosetron） 阿扎司瓊（Azasetron） 多拉司瓊(Dolasetrone)等。 其差異性主要體現在與受體的作用方式、親和力、量效曲線關系和藥代動力學特征及藥物代謝酶的差異。,3 、不良反應 5-HT3受體拮抗劑的耐受性良好，常見的不良反應為便秘、頭痛、眩暈、腹瀉及輕度的轉氨酶升高等。過量可能出現幻視和血壓升高。也有引起一過性心電圖改變的

15、報道。,1 、作用機制 P物質是一種神經激肽，具有多種生物活性。它與3種G蛋白偶聯的神經激肽受體結合，分別為神經激肽－1受體（NK－1R）、神經激肽－2受體（NK－2R）和神經激肽－3受體（NK－3R）。P物質與NK－1R的親和力最強。針對性的研究表明，NK－1受體參與了急性嘔吐和延遲性嘔吐。NK－1受體拮抗劑可特異性阻斷這一過程。臨床試驗表明，它對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。,神

16、經激肽1（NK-1）受體拮抗劑,2.藥物及特點 阿瑞吡坦為2003年被美國FDA批準上市的第一個NK－1受體拮抗劑。該藥物為口服膠囊制劑，藥代動力學顯示，其口服后4小時達血藥濃度峰值，平均絕對生物利用度為60%，不受食物影響。其與5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合并被列為高致吐化療和延遲性嘔吐的標準藥物治療方案。,腫瘤化療藥物的致吐級別：⑴高度致吐化療藥物：嘔吐頻次>90%，如順鉑、氮芥、環(huán)磷酰胺等。⑵中度致吐化療藥物

17、：嘔吐頻次為30%－90%，如奧沙利鉑、卡鉑、阿糖胞苷、異環(huán)磷酰胺和蒽環(huán)類化療藥物等。⑶低度致吐化療藥物：嘔吐頻次<30%，如紫杉醇、長春新堿類及單克隆抗體類藥物等。,腫瘤化療止吐藥物定位為：⑴較高治療指數藥物 5-HT3受體拮抗劑、皮質激素類（地塞米松）和NK－1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）。上述3類藥物均高效，在化療的高度、中度致吐的止吐治療中可聯合應用。不良反應極少，使用安全。⑵較低治療指數藥物 甲氧氯普胺、丁酰苯

18、類、吩噻嗪類和大麻酯類藥物。這些藥物適用于使用較高治療指數藥物不能耐受的患者，作為替代藥物。⑶輔助藥物 苯二氮卓類（氯羥安定、阿普唑侖）和抗組胺藥物（苯海拉明）。上述藥物作為止吐治療的輔助藥物，但不單獨用于止吐治療。,在腫瘤化療中，多種因素可以影響止吐藥物的療效。如化療藥物致吐性的強弱、藥物的劑量、用法；患者方面的因素包括既往是否接受過化療、年齡、性別、酗酒史等。故在腫瘤化療止吐藥物應用中要充分了解各類藥物的藥理學、藥代動力學、耐

19、受性及療效，合理使用止吐藥，更好地實行個體化治療。,1、CSFs的生物學功能及藥理作用 CSFs是作用于造血細胞的糖蛋白，是造血系統中細胞成熟、分化的重要調控因子。它與特殊的細胞表面受體結合，刺激細胞增殖、分化及促進一些終末細胞功能活化。腫瘤化療中應用的CSFs主要是重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（rhGM-CSF）。,造血細胞集落刺激因子（CSFs）,rhG-CSF能特異地作用

20、于骨髓中性粒細胞系的造血干細胞，促進其分化和增殖，加速成熟中性粒細胞的生成，并促進其從骨髓向外周血釋放，增強成熟的中性粒細胞游走、吞噬及殺菌能力。 rhGM-CSF對中性粒細胞的作用與G-CSF大致相同，二者聯用可增強外周血干細胞動員效果。rhGM-CSF常用于骨髓造血功能較差或單用rhG-CSF效果不佳者。,2、臨床應用 ?。?）預防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少 一級預防：對于初次接受細胞毒性藥物化療的患者，如

21、果預期化療后可能出現中性粒細胞減少，則應用CSFs可使這種并發(fā)癥發(fā)生率下降50%。但對骨髓抑制較輕，不會出現發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者，預防性應用CSFs則沒有多大價值。 　　二級預防：對于經歷過發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者，預防性應用CSFs。它能顯著降低再次出現發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率，同時，也不會因骨髓抑制減少藥物劑量或使化療延期。 （2）治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少 （3）通過增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時

22、間來增加化療的劑量強度,3、用法 　　 一般在化療結束后24－72小時內開始應用，應持續(xù)用到中性粒細胞最低點過后計數>10X109/L為止，亦可根據具體情況適當縮短給藥時間。必須指出的是，CSFs不能與化療或放療同時應用。,4、不良反應 　　主要副作用是骨痛，劑量提高后，這種反應的發(fā)生率會更高。另外常見的反應還有發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕見的副作用有低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合征、呼

23、吸困難等。,1、作用機制 　　氨磷?。ˋmifostine ，Ethyol）是一種有機硫代磷酸鹽，在體內經堿性磷酸酶（AKP）的作用下脫去磷酸化集團，變?yōu)楹坞x巰基的活性物質。游離巰基一方面通過清除化療藥物產生的氧自由基、過氧化物；另一方面可與鉑類、烷化劑的活性部分結合或中和而保護正常組織。,氨磷汀,堿性磷酸酶（AKP）是一種PH值依賴的與細胞膜結合的酶。腫瘤組織中PH值較正常組織低，堿性磷酸酶的濃度比正常組織中的濃度明顯降低。因而

24、正常組織細胞內含有脫磷酸后的游離巰基的濃度較高，而腫瘤組織的濃度較低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度可達到腫瘤組織中濃度的100倍。正是利用其在正常組織與腫瘤組織中的濃度差別，達到選擇性地保護正常組織免受化療的細胞毒作用，而不影響療效。,2、臨床應用 （1）減輕化療導致的腎毒性 　　美國FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應癥。（2）減輕血液學毒性 研究表明，氨磷汀可明顯減輕化療所致的粒細

25、胞減少癥。 （3）減輕神經毒性和耳毒性,3、用法用量 　　推薦劑量為910 mg/m2，溶于0.9%的氯化鈉溶液?；熐?0分鐘，靜脈滴注15分鐘。由于可能會出現低血壓，因此患者應在輸注過程中保持臥床，并每隔3-5分鐘測血壓一次。如果患者的血壓明顯下降或出現相關癥狀，應立即停止輸注。低血壓一般發(fā)生在輸注將近結束時，停藥同時維持補液，患者的血壓大多會自行恢復。由于氨磷汀有胃腸道反應，療前可應用止吐藥物。,4、不良反應　　 總的

26、來說耐受性良好。主要的不良反應為低血壓，其發(fā)生機制尚不清楚，極少患者由于低血壓需要降低藥物劑量。其它不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口中有金屬味，偶有過敏反應。也有一過性低鈣血癥的報道。,骨轉移在晚期惡性腫瘤中頗為常見，常導致病人出現頑固性疼痛、功能障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等一系列問題，嚴重影響患者生活質量。對骨轉移患者的治療，目前臨床上除了常規(guī)的抗腫瘤治療（化療、放療、同位素治療）外，雙膦酸鹽類藥物也是常用的

27、藥物之一。,雙膦酸鹽,1、藥理作用 　　雙磷酸鹽對骨有高度親和力，可有效地抑制羥磷灰石的溶解，抑制破骨細胞的活性，抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞。因此，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥。,目前還認為腫瘤細胞導致骨質破壞，而破壞的骨質釋放的細胞因子或生長因子又能刺激腫瘤細胞的活性和生長。雙膦酸鹽類藥物能阻斷這種作用，減慢骨轉移的發(fā)生和發(fā)展。雙磷酸鹽對骨質疏松癥也有一定療效。,2、臨

28、床應用過程中注意的問題： （1）雙磷酸鹽類藥物對腫瘤患者的總生存率沒有影響。對影像學證實有溶骨性骨轉移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設計嚴謹的隨機對照研究的結果。所有研究均未能發(fā)現改善生存。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、脊髓壓迫癥、高鈣血癥。,（2）美國臨床腫瘤協會建議對經影像學X線片、CT或MRI檢查證實有明確骨破壞的患者應用此類藥物；有或沒有疼痛不作為使用雙磷酸鹽類藥物依據。對僅有骨掃描異常，而無影像學確診的骨破壞沒有充分理由

29、應用這類藥物；對沒有骨轉移的患者，即使出現骨外其它器官的轉移，也不應使用雙磷酸鹽類藥物。,（3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結果尚不一致。對于任何期別的非骨性病變，無論其將來出現骨轉移的危險性有多高，目前均不推薦應用雙磷酸鹽。（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。,（5）雙磷酸鹽的應用還不能代替目前癌痛的止痛藥物治療和局部放療。對于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應用雙磷酸鹽類藥物。,3、不良反應 　　 有較好的耐受性。主要的不良反

30、應為體溫增高、流感樣癥狀、一過性疼痛、胃腸道反應、一過性肌病、關節(jié)病等，偶有注射部位的輕度反應。很少有患者因不良反應而中斷治療。未見到有長期的不良反應。,1、藥理學 　　美斯那（Mesna）靜脈注射后，藥物主要集中于腎臟，與環(huán)磷酰胺（CTX）和異環(huán)磷酰胺（IFO）代謝產生的具有腎毒性的產物丙烯醛結合，生成無毒化合物，由尿中迅速排出體外。其對腫瘤無治療作用。,美斯那,2、臨床應用 烷化劑IFO和CTX在治療多種惡性腫瘤中有重

31、要作用，但是IFO和大劑量的CTX會導致出血性膀胱炎的發(fā)生，成為這二種藥物的劑量限制性毒性。Mesna是特異性的尿路保護劑，它的應用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。,（1）與IFO合用 　　美國臨床腫瘤協會推薦Mesna用于減輕IFO所致的泌尿系毒性。 　　與標準劑量的IFO（2.5g/m2以下）合用時，如果IFO采用短時靜脈注射的方法，則Mesna每天的總劑量應達到IFO用量的60%，分別在IFO應用前15分鐘、應用后4小時和8

32、小時分3次靜脈沖入。,（2）與CTX合用 　　大劑量CTX化療時，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達30%。Mesna的應用有效地減少了出血性膀胱炎的發(fā)生。與水化、利尿、膀胱沖洗等方法合用效果更好。（3）對既往應用CTX時出現過出血性膀胱炎的患者或曾接受過盆腔放療的患者應用Mesna也有一定的保護作用。,1、生理活性 CF（N5-甲酰亞葉酸）是四氫葉酸的甲酰衍生物，是葉酸的活性形式。在體內經維生素B12的作用形成四氫葉酸。后者

33、在絲氨酸轉羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關。,亞葉酸鈣,2、臨床應用 （1）與5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的療效 臨床上5-FU與CF的合用常見于各種消化道的惡性腫瘤，如胃癌、大腸癌等。有研究發(fā)現，在晚期大腸癌患者中單用5-FU與5-FU、CF合用的有

34、效率存在顯著性差異。 與5-FU合用時的最合適劑量目前尚不明確。常規(guī)的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前靜脈輸注2小時，隨后靜脈應用5-FU。 （2）大劑量氨甲蝶呤（MTX）的解救治療 MTX主要作用是在細胞內與二氫葉酸還原酶結合，阻斷二氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成。CF進入體內后轉變?yōu)樗臍淙~酸，從而有效的拮抗MTX的作用。,CF解救一般在大劑量MTX治療后2-18小時（最晚不超過24小時

35、）開始，劑量為6-12mg/m2，隨后每隔3-6小時重復同樣劑量給藥。一般解救應持續(xù)到72小時以上或血中MTX的濃度降到安全值以下。如果MTX的毒性較大或血藥濃度較高時，CF的解救時間應適當延長至5-7天，劑量也應加大。 CF解救治療的同時，還要水化、堿化尿液并給予一定的支持治療。,3、不良反應 　　大劑量應用后可出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉等。極少發(fā)生過敏反應。,臨床腫瘤化療的原則,姑息性化療：選擇化療方案時要權衡療

36、效與毒副作用的關系，本著減輕痛苦、緩解并發(fā)癥、提高生存質量和延長生存期為目的。根治性化療：目的是盡可能地殺滅腫瘤細胞，并采用鞏固和強化化療，以期達到治愈，根治性化療的對象必須是對化療敏感的腫瘤。輔助化療： 針對腫瘤原發(fā)灶被手術切除或放療后的化療，也稱為術后或放療后化療。目的是消滅術后或放療后殘留的腫瘤病灶或亞臨床微小轉移灶，有助于減少術后或放療后復發(fā)和轉移，提高治愈率。新輔助化療：又稱術前輔助化療，是在手術前或放療前應用

37、化療使腫瘤縮小并降期，增加手術切除機會或縮小手術切除范圍；同時還可消滅亞臨床灶及遠處微小轉移灶，減少局部復發(fā)和全身轉移機會。,化療目的,確定治療目標：根治性化療還是姑息性化療，術后化療（輔助化療）還是術前化療（新輔助化療）等。了解類型及分期：根據各項檢查結果進行臨床分期，針對不同類型、不同分期腫瘤的臨床及生物學特點和發(fā)展趨勢，制定具體的化療方案。了解患者的既往治療：既往從未化療過的患者，應選用一線有效率較高的化療方案；若為復治病人，

38、應考慮改用二線化療方案。腫瘤化療的個體化：了解患者的一般身體狀況及重要臟器功能以確定每種藥物的用量，藥物劑量的調整應兼顧其既往化療有效性、不良反應等各個方面因素。盡可能采用聯合化療：在病人身體允許的前提下盡可能采用聯合化療以提高療效，延緩耐藥性，減少藥物毒性的重疊。,制定化療方案的原則,●化療敏感腫瘤的首選治療（包括急性白血病、淋巴瘤、小細胞肺癌、絨癌、睪丸腫瘤等）； ●術前或放療前化療能提高治愈率的腫瘤 ●需要術后輔助

39、化療提高愈率的腫瘤； ●已無手術和放療指征的晚期腫瘤或術后、放療后復發(fā)轉移者的姑息性化療； ●采用特殊給藥途徑局部化療的腫瘤（包括腔內注射化療藥物) ●腫瘤引起的上腔靜脈壓迫、呼吸道壓迫、顱內壓增高者，需要急癥化療減輕癥狀,惡性腫瘤化學治療的適應癥,化療禁忌征●一般情況很差(KPS評分<50分)，或有衰竭、高熱、嚴重惡液質狀態(tài)者；●肝、腎、肺和心血管功能等重要臟器功能嚴重障礙者；●白細胞低于3.0×

40、;109/L或血小板低于60×109/L者或嚴重貧血未被糾正者；停藥指征●血象下降：白細胞低至3.5×109/L或血小板低至60×109/L●嘔吐頻繁影響電解質平衡；腹瀉超過5次/日或有血性腹瀉；●發(fā)熱超過38℃以上（除外由腫瘤引起的發(fā)熱）；●出現重要臟器的毒性，如心肌損害、藥物性肝炎、腎炎或膀胱炎、消化道出血、穿孔、化學性肺炎或肺纖維化。,,Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分

41、標準,●所選擇藥物應是在單一用藥時有肯定較高療效者，通常有效率在20％以上；●選擇作用于細胞周期中不同時相或影響不同代謝環(huán)節(jié)的藥物；●藥物作用機理盡量不同，藥物間不能有交叉耐藥現象；●各藥物的毒性不相重疊或不在同一時間出現；●給藥順序應符合細胞增殖動力學的原理，以達到殺滅更多腫瘤細胞。,聯合化療的藥物組合原則,化療的劑量強度和個體化原則,劑量強度（Dose intensity, DI）： 按體表面積每平方米用藥的毫克數（