腦血管痙攣專家共識

1、熱點(diǎn)問題介紹及討論,北京天壇醫(yī)院 王碩,《共識》初稿討論會(huì)－精彩片斷回顧,熱點(diǎn)問題介紹,關(guān)于腦血管痙攣的病因 關(guān)于尼莫地平針劑的使用 關(guān)于藥物劑量的中外差異 關(guān)于藥物治療的療程 關(guān)于藥物防治的安全性 關(guān)于3H治療的爭議,熱點(diǎn)問題,關(guān)于尼莫地平針劑的使用 關(guān)于藥物劑量的中外差異 關(guān)于藥物治療的療程 關(guān)于藥物防治的安全性 關(guān)于3H治療的爭議,1,關(guān)于腦血管痙攣的病因,腦血管痙攣是廣泛存在的嗎？,已公認(rèn),蛛網(wǎng)膜下腔

2、出血（SAH） － 自發(fā)性 aSAH － 創(chuàng)傷性 tSAH,動(dòng)脈瘤破裂,導(dǎo)致血管壁收縮,CVS的發(fā)病機(jī)制多途徑和復(fù)雜,,造成早期痙攣的主要因素,,造成遲發(fā)痙攣的主要因素,,,,,,血塊,Blood vessels in human brain. A plastic emulsion was injected into brain vessels and brain tissue was dissolved. Zlokovi

3、c & Apuzzo: Neurosurgery 43(4):877-878, 1998.,Small and Large Vessel Vascular Supply,開顱手術(shù)很難避免損傷微血管,,導(dǎo)致微血塊殘留于血管外和腦實(shí)質(zhì)中,專家組調(diào)查問卷的結(jié)果,您認(rèn)為腦血管痙攣會(huì)發(fā)生在以下哪些情況？,腦動(dòng)脈瘤破裂 100%,顱腦外傷后 93.1%,顱內(nèi)腫

4、瘤手術(shù) 72.4%,其他開顱手術(shù) 58.6%,神經(jīng)血管介入治療 93.1%,Curr Opin Crit Care. 2003;9:113–119.Neurosurgery. 2003;53(1):123–135. Acta Neurochir (Wien). 2004 Nov;146(11):1177-83. Crit Care Nur

5、s Q. 2005 Apr-Jun;28(2):122-34.,SAH致CVS后的高致死、致殘率,SAH后CVS發(fā)生率高,血管造影顯示的CVS,,,80706050403020100,,,,70％,50％,17％,,SAH后CVS發(fā)生率,癥狀性CVS,aSAH后的CVS發(fā)生率,顱腦損傷后的CVS發(fā)生率,2005年《J Neurosurgery》 前瞻性研究，299例顱腦損傷患者根據(jù)不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的CVS發(fā)生率,45.2%

6、的顱腦損傷患者至少符合CVS的一種診斷標(biāo)準(zhǔn),J Neurosurg. 2005; 103(5): 812-824.,,丁育基等。中華外科雜志。1997，35（9）：522-526許建強(qiáng)等。中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志。2004，3(6)：442-444Hendawy M et al. Neurol Neurochir Pol. 2000;34(6Suppl):114-23.,開顱術(shù)后約有1/4~1/2的患者會(huì)發(fā)生CVS 重視圍術(shù)期CVS是降低

7、顱內(nèi)術(shù)后死亡率、改善預(yù)后的關(guān)鍵,開顱術(shù)后的CVS發(fā)生率,Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86,神經(jīng)介入術(shù)后 CVS發(fā)生率,夾閉術(shù),栓塞術(shù),CVS是血管內(nèi)介入治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響療效和預(yù)后,Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86,只有大動(dòng)脈會(huì)發(fā)生痙攣嗎？,正交極化光譜成像（orthogonal polarization spectral imaging ） 可以定

8、性和定量分析大腦皮層微循環(huán) 可研究術(shù)中大腦的微循環(huán)狀態(tài),微動(dòng)脈多節(jié)段串珠狀改變,SAH： 蛛網(wǎng)膜下腔出血TCD：經(jīng)顱多普勒超聲,Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317,在SAH早期，就有55.4%的患者已經(jīng)發(fā)生了節(jié)段性微血管痙攣，血管直徑減小多達(dá)75.1% ( 75.1 ± 15.0%) ，由此引起臨床癥狀，并最終影響臨床轉(zhuǎn)歸而腦血管造影和TCD此時(shí)尚無法檢測出來,2003年《Neurosurg

9、ery》：證實(shí)微血管痙攣的存在,強(qiáng)調(diào)病因治療 － 防重于治,動(dòng)脈瘤破裂： － 盡早明確病因，采用開顱手術(shù)夾閉動(dòng)脈瘤頸或者血管內(nèi)介入栓塞治療動(dòng)脈瘤 其他各類開顱手術(shù)及腦血管疾病介入治療： － 盡可能減輕局部血管刺激和損傷，力求止血嚴(yán)密,盡快清除蛛網(wǎng)膜下腔血凝塊和術(shù)中出血是防止CVS的重要措施完全清除血塊尚屬不易，應(yīng)配合使用其他防治措施,夾閉術(shù),栓塞術(shù),強(qiáng)調(diào)血管、神經(jīng)雙重保護(hù),鈣超載不僅是血管痙攣的主要機(jī)制和最后通路鈣超載

10、也是造成遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要原因和最后通路,熱點(diǎn)問題,關(guān)于腦血管痙攣的病因 關(guān)于藥物劑量的中外差異 關(guān)于藥物治療的療程關(guān)于藥物防治的安全性 關(guān)于3H治療的爭議,2,關(guān)于尼莫地平針劑的使用,,關(guān)于尼莫地平針劑的使用,尼莫地平 注射液,,2006年FDA關(guān)于“尼莫地平的警告”,,特指在美國上市的一種尼莫地平膠囊劑不能經(jīng)消化道外給藥并非針對尼莫地平注射液,藥物的規(guī)范化使用至關(guān)重要,2007年《Neurosurgery》

11、前瞻性、開放、隨機(jī)試驗(yàn),預(yù)防性血管活性藥物治療對聽神經(jīng)瘤術(shù)后聽神經(jīng)和面神經(jīng)功能的保護(hù)作用：一項(xiàng)前瞻、開放、隨機(jī)的初步研究方法: 30例受試者在術(shù)前隨機(jī)分組 - 組1（n=14）接受包括尼莫地平注射液(24-48mg/日)和羥乙基淀粉注射液的血管活性藥物預(yù)防性治療，用藥時(shí)間為術(shù)前1天至術(shù)后7天。 尼莫地平注射液的劑量：70kg者為48mg/日 - 組2（n=16）未接受術(shù)前藥物治療。,N

12、eurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.,開顱術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用尼莫地平注射液的效果,聽神經(jīng)瘤術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后全程應(yīng)用,預(yù)防性應(yīng)用尼莫地平注射液的研究：賦予神經(jīng)外科抗痙攣治療的幾點(diǎn)啟示,開顱術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用尼莫地平注射液優(yōu)于從術(shù)中開始應(yīng)用，可顯著減輕術(shù)后神經(jīng)功能的損傷痙攣在手術(shù)中的發(fā)生不可忽視治療痙攣早期阻斷鈣離子內(nèi)流是治療的關(guān)鍵國際研究對尼莫地平注射液的使用劑量達(dá)到足量要求,尼莫地平注射液術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用

13、提供全程保護(hù),Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.,意大利卒中防治指南,推薦應(yīng)用口服或靜脈尼莫地平治療SAH后的腦血管痙攣,Gensini GF, Zaninelli A, Bignamini AA, et al. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March.,熱點(diǎn)問題,關(guān)于腦血管痙攣的病因 關(guān)于尼莫地平針劑的使

14、用 關(guān)于藥物治療的療程關(guān)于藥物防治的安全性 關(guān)于3H治療的爭議,3,關(guān)于藥物劑量的中外差異,如何界定藥物的規(guī)范化劑量？,OR,全盤西化,適當(dāng)改良,尼莫地平防治腦血管痙攣的劑量,,理論上應(yīng)用的劑量？實(shí)際能接受的劑量？,發(fā)揮抗痙攣?zhàn)饔玫膭┝渴嵌嗌伲?藥品說明書)國際抗痙攣研究中應(yīng)用的劑量是多少？國人能接受的劑量？如何調(diào)整？,說明書中的使用劑量,體重低于70Kg或血壓不穩(wěn)的病人：起始劑量0.5mg/h；如耐受性良好，血

15、壓無明顯下降時(shí)，2小時(shí)后劑量可增至1mg/h（2.4瓶）；體重大于70Kg的病人：起始劑量1mg/h，2小時(shí)后如無不適可增至2mg/h（4.8瓶）。,每日24-48mg 持續(xù)靜脈滴注,摘自尼膜同注射液說明書,說明書中的使用劑量,片劑的抗痙攣劑量為：每次60mg（2片），每4小時(shí)1次,日劑量：360mg,摘自尼膜同片劑說明書,為何要持續(xù)靜脈滴注？,尼莫地平半衰期很短，為1.1-1.7小時(shí)，進(jìn)入體內(nèi)后快速消除，靜脈使用時(shí)需要持續(xù)滴注以維

16、持有效的血藥濃度,持續(xù)靜脈滴注,血藥濃度,為何要足量滴注？,尼莫地平對鈣通道的阻滯作用呈劑量依賴性，足量使用才能充分發(fā)揮抗痙攣療效,片劑日劑量360mg × 生物利用度15.9% ≈ 50mg/日（與推薦的注射液劑量24-48mg/日相符合）,國際抗痙攣研究中的劑量,國際抗痙攣研究均按說明書劑量應(yīng)用,《Neurosurgery》,國際循證醫(yī)學(xué)權(quán)威機(jī)構(gòu)Cochrane中心,熱點(diǎn)問題,關(guān)于腦血管痙攣的病因 關(guān)于尼莫地平針劑

17、的使用 關(guān)于藥物劑量的中外之別 關(guān)于藥物防治的安全性 關(guān)于3H治療的爭議,4,關(guān)于藥物治療的療程,CVS的發(fā)生具有一定的時(shí)程性,遲發(fā)性CVS多在SAH發(fā)生后3～5天出現(xiàn)，7～10天達(dá)高峰，2～3周后逐步緩解,2006年《Neurosurg Rev》綜述,Neurosurg Rev. 2006; 29 (3): 179-193.,“Duration of treatment with nimodipine originally

18、was 21 days”,默克診療手冊,“尼莫地平預(yù)防SAH后腦血管痙攣的療程為21天”,世界上最廣泛使用的醫(yī)學(xué)參考書,《Youmans Neurological Surgery》,全球權(quán)威的神經(jīng)外科學(xué)大全《Youmans Neurological Surgery》最新第5版中明確指出:,尼莫地平用于防治SAH后腦血管痙攣的療程為21天,熱點(diǎn)問題,關(guān)于腦血管痙攣的病因 關(guān)于尼莫地平針劑的使用 關(guān)于藥物劑量的中外之別 關(guān)于藥物治療

19、的療程 關(guān)于3H治療的爭議,5,關(guān)于藥物防治的安全性,藥物安全性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題之一,以臨床常用的抗痙攣藥物尼莫地平為例，其作用機(jī)制主要通過阻斷鈣離子通道而擴(kuò)張血管，從而發(fā)揮抗痙攣?zhàn)饔?低血壓？再出血？腦水腫？,顧慮哪些問題？,對血壓的影響,P.V. Gueugnlsud. Nimodipine. 1991 Springer. Verlag,心率 次/分,尼莫地平注射液(24-48mg/天）對正常血壓患者的外周血壓及心率影

20、響很小,臨床應(yīng)用：逐漸增量 監(jiān)測血壓,在靜脈使用尼莫地平注射液時(shí)，應(yīng)通過逐漸增量并監(jiān)測血壓， 來盡量減少血壓明顯下降的不良反應(yīng),對再出血的影響,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,臨床多年以來的顧慮：擴(kuò)血管藥物尼莫地平會(huì)增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)嗎？,尼膜同選擇性擴(kuò)張痙攣的血管，故會(huì)降低血管內(nèi)壓力，從而減小血管跨壁壓梯度，會(huì)減少出血尼膜同只能阻斷功能良好的

21、血管平滑肌細(xì)胞鈣超載，故不會(huì)擴(kuò)張血管出血口的平滑肌細(xì)胞，因此不增加出血口口徑,機(jī)制推理是否能被臨床循證所證實(shí)？,再出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加嗎？,Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心最新分析（2007年7月）,如何從機(jī)制上解釋不增加顱內(nèi)壓的原因？,,,減輕神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕腦水腫等繼發(fā)性病理改變,拮抗腦血管痙攣，改善灌注不足的血流量,尼莫地平阻斷鈣超載,,顱內(nèi)壓會(huì)增加嗎？,熱點(diǎn)問題,關(guān)于腦血管痙攣的病因 關(guān)于尼莫地平針劑的使用 關(guān)于藥物劑量

22、的中外之別 關(guān)于藥物治療的療程 關(guān)于藥物防治的安全性,6,關(guān)于3H治療的爭議,3H療法,升血壓 （Hypertension） 擴(kuò)血容量（Hypervolemia） 血液稀釋（Hemodilution）,循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)？具體監(jiān)測指標(biāo)？禁忌癥？,2004 Cochrane系統(tǒng)性綜述對擴(kuò)容治療aSAH的評價(jià),主要結(jié)果：相關(guān)的隨機(jī)、盲法、對照臨床試驗(yàn)和樣本量很少擴(kuò)容治療既不能改善改善預(yù)后，也不能降低繼發(fā)性

23、缺血的風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)容治療有增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的趨勢結(jié)論：,Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,目前尚無足夠證據(jù)支持對aSAH患者使用擴(kuò)容治療,2004 Cochrane系統(tǒng)性綜述對擴(kuò)容治療aSAH的評價(jià),Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,擴(kuò)容治療不能改善預(yù)后,2004 Cochrane系統(tǒng)性綜

24、述對擴(kuò)容治療aSAH的評價(jià),Cochrane Database Syst Rev. 2004. Oct 18; (4):CD000483,擴(kuò)容治療可能增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),升壓療法,理論依據(jù)： SAH和血管痙攣可伴發(fā)不同程度的血管自身調(diào)節(jié)功能的喪失。當(dāng)自身調(diào)節(jié)機(jī)制下降或喪失時(shí)，血壓的提升可以提高（至少在腦的損傷區(qū)）CBF，從而改善神經(jīng)功能損害。,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,升壓藥物升壓幅

25、度,方法： － 對動(dòng)脈瘤比較安全的患者：不治療高血壓，但也不誘發(fā)升高血壓 － 遲發(fā)性缺血或高度危險(xiǎn)性血管痙攣（如TCD速率快速提升、平均速率高、CTA上確實(shí)發(fā)現(xiàn)血管痙攣）患者：提高血壓。推薦是MAP較術(shù)前升高20mmHg。,血液稀釋療法,理論依據(jù)：血液稀釋可增加CBF推薦：紅細(xì)胞壓積(HCT)維持在30％以上是基于動(dòng)物試驗(yàn),Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,并發(fā)癥的問題,沒有夾閉或

26、栓塞動(dòng)脈瘤的再出血梗塞后出血心肌缺血或心衰肺水腫中心靜脈導(dǎo)管并發(fā)癥高血壓腦病……,發(fā)生率：24%,Neurosurg Rev. 2006. 29: 179-193.,有心血管系統(tǒng)疾病的患者慎用或禁用,蘇黎世大學(xué)NCU的CVS治療流程,蘇黎世大學(xué)NCU的CVS治療流程（續(xù)）,3H治療（CVS的二線治療選擇）,CVS癥狀體征無改善/惡化減弱3H治療加強(qiáng)血管內(nèi)治療,血管造影確認(rèn)CVS,血管內(nèi)治療（球囊成型術(shù)、罌粟堿i.a.